Nordic Nanovector - Fundamentale forhold 2019 (NANO)

[studenten86]

Tja - mDor kan være en “usaklig” målestokk, som ikke nødvendigvis gir noe troverdig bilde. Det er jo gitt eksempler. To pasienter av 3 lever i ett år før tilbakefall. Den siste får tilbakefall etter 61 år. mDor er da 1 år i mange år. Og øker til 21 etter 61 år.

Det er ikke korrekt. Median vil altid være den midterste pasienten(gj.snitt av de 2 midterste pasientene ved partall) og den midterste pasienten vil være på 1 år etter 61 år også. Men om du i samme beregning benyttet kaplan meier, og pasient nr 2 som også endte med respons 1 år, var den siste inn i studiet, mens de andre var ferdig-behandlet, ville kaplan meier vise 1+61/2 = 31 år som median inntil tredje pasient hadde sin slutt på effekt, og da falle til 1 år.

Jeg har forstått det slik at man ved beregningen av mDor kun tar med pasienter som har fått tilbakefall i populasjonen.

Det vil nok stemme overens med kaplan-meier. Det en måler da er median for når negativ event inntrer.

Angående 20/100 vs 15/40, er jeg helt enig med noe av det Merlin sier. Det krever en forutsetning som vi skal tilbake til. Men det er en sterkere dosering som viser større megde lutetium tatt opp i tumor, samtidig som mindre blir tatt opp i ryggmarg. En effekt som i seg selv er meget sterk, og burde tilsi at 20/100 er suverent bedre enn 15/40. Har en mail tilsendt NANO for kun et par uker siden angående tema dosimetri også, om det er en oppfølging de vil gjøre videre. Forskjellen som fremkommer i det er stor, men gjort på så få pasienter at det fremkommer som statistisk insignifikant, plager meg, men kan være det er ugunstig for pasienter å utføre slike tester, eller dyrt for NANO, eller at regulatoriske myndigheter finner dataen overflødig mot endepunktene ORR, CR, DOR, OS og safety/toxicity.

Forutsetning er hva @TyrionIV påpeker, at frie kreftceller, om det er mikro-tumorer, metastaser eller hva en kaller det, måten kreft sprer seg på, kan ha mindre effekt av 20/100 enn 15/40. Det kan ikke dosimetri-data vise oss noe om, det fremkommer ikke der, og er ikke noe vi kan få direkte svar på i annen form enn varighet av respons så vidt meg bekjent. Disse er for små til å avleses på noe vis. Det er derfor du ikke er kreft-fri ved CR, men regnes som kreft-fri etter flere år uten at kreften har kommet tilbake etter du har oppnådd CR.
Nå er ikke jeg noen person av tyngde på området, så vil gjerne ha synspunkt fra @larsmkn @Bra_Britt @Boykie på om det stemmer.

Jeg tror det er god mulighet for at 20/100 vil ha mye styrke mot 15/40 i ORR og CR når utvalgene blir større. Og hvorvidt varighet i respons vil bli bedre er det fullstendig usikkerhet til enn så lenge. Men om vi sier 15/40 gir respons i 65/100, mens 20/100 gir respons i 70/100. Men 20/100 samtidig har en respons som svekkes tidlig i 5 tilfeller flere enn 15/40, så vil altså 20/100 ha mindre gjennomsnitt og median respons, enn 15/40, samtidig som det i totalt antall måneder med respons for sine behandlede pasienter vil ha kommet med flere måneder. Har litt problemer med å kvantifisere denne metrikken, og skulle gjerne hatt innsyn i de nøyaktige formlene som brukes når de beregner pris på medisiner som sies å være komplisert, men et utfall relatert til DOR.

@Merlin tror de første 8 i 20/100 hadde dårlig effekt pga dette her. 4 av de var dosert med 15/100.

[studenten86]

Kan ikke forklare deg kaplan-meier, men tror kanskje denne posten kan hjelpe å forstå hva vi har i DOR gående:

Nordic Nanovector Småprat 2018 (NANO)

[image] Svart boks betyr det er personer som ikke er med i ORR og aldri kan bli med i ORR. Oransj boks betyr det er personer som ikke er med i ORR, men kan bli med, de har fortsatt respons, og vi har 1 person med respons på 48-49% som er ny(eller endret) fra ASH 2017. Oransj pil er de som kan endre mDoR til bedre resultat enn i dag, fra 9 til 12 måneder. Fra 12 til 18 måneder er det en fjerde personen med respons på 12 mnd avlesning også skal til 18, eller flere ORR som trekker opp. Grønn pi…

Ellers plager dette meg litt:

De oransje pilene peker ut events som har skjedd i perioder det ikke er kontroll. Er det snakk om respons inntil dødsfall?

[pdx]

Følger ekstra med i denne tråden grunnet et par rapporteringer. La oss holde en konstruktiv tone om caset også videre

[Savepig]

Bare så det er hundre prosent klart, jeg mener overhodet ikke å si at jeg ikke synes Merlin sine betraktninger er interessante, bare at det alltid skaper mye støy når folk er veldig bombastiske i konklusjonene.

[studenten86]

Fokus på 20/100 data-ene, hvor de første 8 hadde 50% ORR, 25% CR. Men 4 av de var altså dosert med 15/100, og ikke 20/100.
Når vi så får nye data på 8 til 20/100, er resultatene på de nye 7/8 ORR og 25% CR, det er absolutt relevant, og noe som ikke har fått god nok fokus fra markedet tilsynelatende kursmessig.

Hva angår argumentasjonen han bringer frem i hvorfor 20/100 er svært sterk, står den sin sak, men han har ikke registrert at kreftceller utenfor større tumorer er et usikkerhetsmoment som ikke er faglig tilbakevist.

Finner momentene interessant, og konklusjonene har forskuttert momenter som ikke er automatikk i at folk skal ha vært i stand til å ta inn over seg. Det er ganske detaljert og avansert tross alt. Siden det er et moment som ikke er enkelt å se for seg, så kan vi strengt talt ikke utelukke at der kan være andre momenter vi ikke har forstått å ta inn i settinga heller.
Flott å reagere på bombastiske konklusjoner. Å avskrive betraktninger som kan berike debatten fordi du ikke liker konklusjoner er ikke like heldig. Foreslår vi holder oss til sak og ikke person. =)

Lite utdrag fra radiumpodcast 68:

Bra resultater, de kliniske resultatene opp mot compliance(kun 1 sykehus for behandling av Betalutin +1 for forbehandling Rit) tilsier at Betalutin blir medisin og har sin plass på markedet.
Regulatoriske godkjenninger FTD og PIM er ikke godt nok verdsatt av markedet, det viktigste for JE er at reg myndigheter har sett på resultatene av LYMRIT 37-01 er god nok til FTD og PIM. Det betyr det er en god studie med gode resultater, altså hva regulatoriske myndigheter sier implisitt.
Bravo er rett mann på rett sted.

[Merlin]

Det kan ikke dosimetri-data vise oss noe om, det fremkommer ikke der, og er ikke noe vi kan få direkte svar på i annen form enn varighet av respons så vidt meg bekjent.

Mulig Kolstad ikke er inne på dette, men kun forholder seg til faste svulster. Det det ser ut til at dere snakker om er enkeltkreftceller med CD37, som blokkeres av predosering, og dermed er for langt unna en isotop og således overlever Betalutin og lager nye svulster. Enkeltkreftceller med CD20 skal være tatt med forhåndsinjeksjonen av Rituximab. Evt. nye svulster vil også kunne tas med Rituximab i stor grad. (Kombo)

Kreftceller i svulst med blokkert CD37 vil fortsatt i meget stor grad bli bestrålt fra andre celler som har mottatt isotop iflg. Kolstads utsagn.

De første 4 i arm 4 hadde lavere isotop. Det kan som du nevner Studenten86 være en vesentlig grunn til bedre effekt i andre runde, der kun 20/100 ble brukt.

Og det kan være en vesentlig grunn til svakere tall for mDor enn forventet. Men 15/100 er ikke valgt, og burde derfor ikke være spesielt relevant for en vurdering av mDor og neppe være med i mDor-beregningen.

[studenten86]

I forhold til DoR er det litt mere vrient å tolke de nye tallene. Det er 8 nye ORR, og 7 kommer fra 20/100. Kanskje den siste responsen er fra 20/60, og at 1/3 hadde ORR der?
Men kun 3 personer av de siste 8 vi har effektdata på har fortsatt respons, og vi vet ikke om det er 4/7 eller 5/7 som har mistet respons av de nye 20/100 pasientene. 3 var hva som var statistisk forventet, så litt mer enn forventet, men lite nok antall pasienter til at det kan være tilfeldig i seg selv. Finner det også spesielt at tilsynelatende alle som mistet respons til 18 måneder falt fra på 13,3 eller 15 mnd, en periode uten avlesning. Ingen ble forskyvet til 12 mnd? At alle sluttet med respons pga dødsfall på kun 2 datoer finner jeg tvilsomt.
Tror jeg trenger litt hjelp til å forstå mDoR!

Ps. Arm 1 er også ‘tynget’ av noen litt rarere doser, 10/40 f. eks. Så endelige avlesninger for PARADIGME-studiet blir spennende.
Og vil komme med spådommen at 20/100 ender opp som valgt dose for ARCHER-1 studiet. Etterbehandlingene med Rit i det studiet burde løse eventuelle problemer utfordringer ved monobehandling. Safety og hva som er ‘acceptable’ vet jeg ikke, så det blir usikkerhetsmomentet.

[Savepig]

Det ligger uansett i pasientgrunnlaget for LYMRIT 37-01 sin natur at tallene og resultater er litt all over the place.

[kanon]

Har vært mye frem og tilbake på mdor. Lisa sa på callet at en pasient dro ned.

Min logikk tilsier da et en pasient er alt som skal til for å gå opp?

Det som vises av de som forsøker seg på utregning tilsier at vi må ha 3 opp til over 12.

Hva stemmer egentlig?

[studenten86]

Personer som ikke har mistet respons, ikke hatt negativ event, trekker ikke ned. De trekkes fra når de har kommet til sin siste måling med fortsatt respons. Derfor kan begge stemme.

[kanon]

Schrødigers katt scenario med andre ord.

Så en pasient ble endelig “for tidlig”, nå håper vi de andre kommer sent. Got it.

Betyr at det også kan ta en stund før dette blir endelig. Da er jeg up to speed.

[Inkognito666]

Har vært mye frem og tilbake på mdor. Lisa sa på callet at en pasient dro ned.

Lisa mente nok at en pasient fikk tilbakefall for tidlig. Gitt at en ekstra pasient hadde blitt sensurert med mindre enn 9 måneder respons så hadde interim mDoR økt til 13,3 måneder.

Er lite sannsynlig at noen som har SD/PD nå skal få CR/PR, så nå ser det dessverre ut til at alle 4 som er sensurerte og som ikke har nådd mDoR på Kaplan Meier-plottet må få tilbakefall etter 9 måneder for at endelig mDoR fra Lymrit 37-01 skal kunne øke.

Gitt at man leser av respons på øyemål og kalkulerer på sannsynligheten så vil det se slik ut:

[Merlin]

Gitt at en ekstra pasient hadde blitt sensurert med mindre enn 9 måneder respons så hadde interim mDoR økt til 13,3 måneder.

Takk for flott oppsett, som viser hvor lite som skulle til for å endre mDoR. Kan du forklare nærmere hva du beskriver?

[Inkognito666]

Kaplan Meier-plott hvor en stor andel pasienter er sensurerte vil gi stor usikkerhet hva angår interim mDoR. Nå som ORR-tallene har færre sensurerte begynner man få et mer modent datasett som gir mer riktig informasjon. Rent logisk tenker jeg imidlertid at man bør kunne forvente forbedret mDoR når man har funnet optimal dose.

Uansett, fra Lymrit 37-01 får jeg med avlesningene jeg har gjort følgende info:

ORR (CR+PR):

• Worst case er at alle de 4 pasientene som er sensurert før 9 måneder får tilbakefall før de passerer interim mDoR på 9 måneder. Gitt tallene som er avlest på øyemål så vil det gi worst case mDoR på ca 8,6 måneder.
• Best case er at alle 4 sensurerte pasienter som enda ikke har nådd interim mDoR på 9 måneder passerer 13,3 måneder. Dette vil i så fall gjøre at ny mDoR blir på 13,3 måneder.

CR:

For CR-pasientene er det 8 stykker som er sensurert før interim mDoR på 20,7 måneder. Raskt oppsummert virker det som at:

• Dersom 4 eller flere av disse 8 får tilbakefall før 20,7 måneder så vil mDoR falle.
• Dersom 5 av disse 8 får tilbakefall etter 20,7 måneder forblir mDoR uendret.
• Dersom 6 eller flere av disse 8 får tilbakefall etter 20,7 måneder så vil mDoR øke.

(Med forbehold om at avlesningene jeg har gjort på øyemål er riktig)

[Merlin]

Takk for presiseringer. Det viser som sagt at dersom en eneste pasient der det var kortere tid enn 9 mndr siden behandling, ikke hadde fått tilbakefall ved mDOR beregningen, hadde mDOR økt til 13,3 mnd.

Lisa R’s bekreftelse på det samme, viser altså at mDOR er et relativt tilfeldig måltall og at svært lite skal til for at tallet vipper til en annen varighet.

Rent praktisk er dermed denne mDOR reduksjonen fra tidligere 13.3 nærmest ubetydelig. At alle tydeligvis syntes det var grunn til en kursnedgang mest på bakgrunn av dette, er nesten usannsynlig. Det er vel heller det at Nano ser ut til å ha blitt en TA-yndling, der RSI og tilsvarende har midlertidig helt tatt over for fundamentale forhold. Det gir i øyeblikket en svært oversolgt aksje, der akkumulering nok kan bli meget lønnsomt. Kursen er langt under estimert fundamental verdi i øyeblikket.

[studenten86]

Fra en 6-siders rapport herfra
https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf;jsessionid=DEC069AD81392D4FD8C11FFC303F41C9.wapp2nB?docId=EP210494515&tab=NATCOLLDOCUMENTS&maxRec=1000
En av de PDF’ene med pil til her:

Frontmasta funnet noe relevant her? Det er kommunikasjon til EPO(European Patent Office) så ikke overbevist om at det er noe nærtliggende kursdrivende det er snakk om, men av langsiktig betydning kanskje?

[Fornybar]

Er det patentering av samarbeidet med Orano Med vi ser på her?

[hsvindle]

clear improvement… det høres relativt potent ut! Men dette blir nok etter vår tid i NANO - dessverre.

[Fornybar]

[Bra_Britt]

Jeg har ikke funnet noen dokumentasjon som indikerer at predoseringen hindrer tumoropptak. Dosimetristudiet indikerte at tumoropptaket ved høyere predosering var like bra (muligvis bedre), men at opptaket var mindre i rød blodmarg.

Mikrotumorer i lymfeknuter som ikke synes på CT-undersøkningen eller PET-undersøkningen vil i teorien finnes hos mange pasienter. Men jeg har vanskelig for å se hvorfor disse tumorer skulle oppføre seg veldig anderledes sammenlignet med de større. Derav ser jeg ikke hvorfor akkurat disse mikroskopiske tumorer skulle reagere veldig annerledes på en dosering sammenlignet med den andre.

Som Merlin har vært inne på; det apriori mest sannsynlige er at økt dose gir økt behandlingseffekt. Dette gjør seg gjeldene for de fleste legemidler. At det ses linjær dose-effekt-respons ved konvensjonell stråleterapi styrker denne tesen. Det er jo også derfor (samt lovende dosimetri) selskapet har hatt så stor tro på 20/100 .

Svarer deg litt sent fordi jeg ikke har hatt anledning å følge diskusjonen den siste tiden.