Som Kristian Berg selv sier… Amphinex virker på alt…
In our study, TPCS2a-PCI dramatically enhanced the cytotoxic potential of scFvCD133/rGelonin indirectly demonstrating that scFvCD133/rGelonin co-localizes with the endo-/lysosomal localizing PCI-photosensitizer TPCS2a.
Som grafen nedenfor viser, forsterker PCI den cytotoksiske effekten av Gelonin betydelig. Cell viability i % representerer vel cellecød. Kan jo se ut som om PCI (grønn) her sørger for en nærmest total celledød.
Tipper det er radforsk som finansierer denne forskningen. Fine siste ord. Videre forskning for optimalisering er garantert. Virker som Berg har stor tro på å få til en behandling på hjernekreft.
Vært lite fokus på doseeskaleringsstudiet i det siste. Jobber med grunnlagsdata for å lage en ny Kaplan-Meier plot basert på at 2 pasienter ennå er i live. Vi vet at fra kohort 4 er en pasient i live, mer enn 3 år etter dosering.
Hva så med extension studien?
Ifølge siste kvartalsrapport er interim overall survival ca 15 mnd og kan max bli 15,6 mnd. For at det skal inntreffe må den gjenlevende pasienten leve forbi 15,6 mnd. Dette forteller en hel del. Siden det er 7 pasienter i ext studien og vi vet at median per i dag er 15 mnd og kan øke til 15,6 mnd, vet vi da at det er
Pluss 1 pasient i live med OS <= 15 mnd.
Ved Q2 2018 ble det rapportert at extension studien var ferdig rekruttert med 7 pasienter. Pasienten som er i live med altså ha blitt dosert før 24. august 2018. Siden den er i live medio november 2018 (før Q3 rapportering), må altså denne pasienten ha levd nær 15 mnd foreløpig.
Det som er oppsiktsvekkende i dette er at det 5/7 pasienter i extension studien har levd >= 15 mnd, som er vesentlig mer enn mOS fra ABC-02 på 11-12 mnd.
Vi vet jo at tumorbyrden i extension studien var høy (mener å huske ca 8 cm.) Sette i dette perspektivet er det ennå mer imponerende tall.
Synes dette er ganske så bullish jeg da, hva tenker dere?
Kommer tilbake med et litt mer utførlig innlegg og en Kaplan-Meier litt ut på nyåret, men synes dette var såpasss interessant at jeg ville dele det nå.
Jeg trodde mOS målinger ble avsluttet når mer enn halvparten av pasientene faller bort? Hvordan kan da vår mOS øke selv om mindre enn 50% av pasientene fremdeles lever?
Skjønner helt helt tankegangen. Men det er snakk om median.
Men mulig bristen kommer av at du ikke hensyntar at pasientene blir rekruttert på ulike tidspunkt.
Tegnet inn et “tenkt” eksempel for å vise hvordan det er mulig at mOS øker selv om de fleste pasientene er døde.
Sikkert fortsatt uklart for de fleste hva denne artikkelen handler om. Jeg er heller ikke særlig kvalifisert til å oppsummere dette, men jeg tror følgende tre sitater vil kunne gi en pekepinn:
«CD133 (prominin-1) is a pentaspan glycoprotein over-expressed on several types of CSCs [cancer stem cells]»
«CD133 is suggested to be involved in therapy resistance and metastasis and tumor vascularization»
«In the present work, we aimed to develop a small and novel, recombinant anti human and mouse CD133-targeting immunotoxin for use in combination with the endosomal escape drug delivery technology PCI.»
‘immunotoxinen’ er en modifisert utgave av den ekstremt potente giften Gelonin som Berg snakket om i podcasten før jul. Og det er denne modifiserte utgaven, ‘scFvCD133/rGelonin’ som er kruttet her. Det er forskjellen mellom PCI-levert rGelonin og scFvCD133/rGelonin som er stor og interessant, ikke PCI vs. PDT
Siden dette nå er publisert, så vil jeg tro det er sendt inn en patentsøknad på scFvCD133/rGel. Det interessante er hvem som ender opp med å eie den. Jeg håper det er PCIB.
Edit:
Det kan virke som om doktogradsavhandlingen til Cathrine Elisabeth Olsen fra 2017 “Mechanisms of Resistance to TPCS2a -Photodynamic Therapy: Implication for Photochemical Internalization“ i stor grad også handler om scFvCD133/rGelonin. Og det blir her refererert til:
Så det er altså i 2017 som denne patentsøknaden (forhåpentligvis) ble sendt inn.
‘On another note’, så synes jeg det er veldig kult at man her lager cutting-edge medisiner basert på en plante fra Himalaya. Ikke “inspirert av”, men faktisk laget av. Her er (grunn)oppskriften: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10650728
En for meg veldig oppklarende detalj i den ovenfor omtalte doktorgradsavhandlingen er “TPCS2a was specifically developed for deep tissue light-activation by modifying the porphyrin-structure of TPPS2a”. (side 13)
Både TPCS2a (Amphinex) og TPPS2a (LumiTrans) blir inkludert i alle patentene til PCIB.
Det har vært åpenbart at TPCS2a er overlegen TPPS2a, og da har ikke jeg forstått at TPPS2a fortsatt har blitt brukt. Min gjetning basert på denne nye informasjonen er at TPPS2a er like effektiv som TPCS2a i in vitro cellekulturer som lett lar seg belyse. Så derfor er det denne Høgset helst sender til en akademiker i en lab som spør ham om hjelp.
Lenke til avhandlingen: https://www.duo.uio.no/bitstream/handle/10852/59079/PhD-Olsen-DUO.pdf?sequence=1&isAllowed=y
Noe som går langt over hodet på meg, men som noen med ordentlig medisinsk eller biologisk utdannelse burde gidde å sette seg inn i og skrive om her(!) er at det er en kobling mellom Vascular endothelial growth factor (VEGF-A) som er “target” for AZD8601 og “the ribosome-inactivating protein” rGelonin.
For dette KAN være helt i kjernen av hva Astra Zeneca interesserer seg for.
Jeg prøvde å oversette dette fra islandsk også uten å blino klokere.
En fersk aksjonærliste for PCIB er tilgjengelig for Insider-medlemmer. Ikke Insider? Les mer og prøv gratis
Diskuterer videre med meg selv jeg 
Det kan se ut som dette stemmer på en veldig bokstavelig måte, i det at Michael B. Rosenblum, som var med å skrive manuskriptet som først nevner scFvCD133/rGelonin og som sammen med Berg og Selbo veiledet Cathrine Elisabeth Olsen, har et patent på en faktisk kombinasjon av “121-amino acid isoform of vascular endothelial growth factor (VEGF 121) og toxinen rGelonin:
Merk at Astra Zenecas mRNA-medisin AZD8601 stimulerer kroppens egen “local production of VEGF-A”, så jeg mener ikke at dette patentet er direkte relevant (og det er altså kreftceller man har gjort forsøk med i dette patentet, og det er å kjenne igjen kreftceller som VEGF 121 bidrar til her), men det sier kanskje likevel noe om relevansen av kombinasjonen av det som etter mitt skjønn er den mest sannsynlige kandidaten for AZ sin testing utenfor kreft, og Kristian Berg sin nyeste forskning.
Edit: VEGF er altså interessante på stikk motsatt måter i og utenfor onkologien. Utenfor, så ønsker man å øke forekomsten for å lege eller regenerere kroppen, mens dersom man finner (uttrykk for) den i tumorer, så er det et tegn på at det er noe man vil drepe. Så etter å ha tenkt litt, så må jeg konkludere at mine spekulasjoner om en form for “kombinasjon” av AZD8601 og det Berg holder på med bare blir tull.
Avastin er et monoklonalt antistoff som binder VEGF og funker som en inhibator. Denne brukes i ulike cancerformer der den har effekt ved å hindre tumørenes nydannelse av kar, og dermed tumørenes evne til vekst og spredning.
Medisinen brukes også som behandling for våt makulær degenerasjon og i proliferativ diabetisk retinopati og injiseres da intraokulært.
Så også utenfor onkologiske indikasjoner har anti-VEGF medisin sin plass.
Moderna prosjektet dreier seg om levering av VEGF mRNA med den hensikt å stimulere til karnydannelse i håp om at dårlig vaskulariserte organ kan hjelpes.
Hvis Moderna sin medisin kobles til en ribosomhemmer vil det ha helt motsatt virkning relativt hva Moderna forsøker å oppnå. Ribosomhemmeren vil ha en kraftig toksisk effekt på cellene og det allerede ischemiske organet vil ta ytterligere skade.
Jeg er enig 
Takk for at du var medisineren som kom på banen med oppklarende detaljer 
Det var altså ikke å røre sammen AZD8601, scFvCD133/rGelonin og TPCS2a og injisere det i kreftpasienters tumorer, infarktpasienters hjerte eller diabetikeres ben jeg hadde troen på altså, men at det muligens var en eller annen teknologisk kobling her som Astra Zeneca muligens kunne tenkes å ville utforske dersom de nå kommer til den konklusjonen at de vil lisensiere FimaNAc. (Levering av scFvCD133/rGelonin blir vel riktignok et slags FimaCHEM 2.0).
Men da er vi altså enige om at det er liten grunn til å forfølge det sporet 
Men deler du min tro på at VEGF-A kan være det “biologiske legemiddelet produsert inne i kroppen” som PW snakket om? Kommentarer på denne min spekulasjon har vært fraværende. Har forresten funnet artikkelen som kom ut av de prekliniske arbeidet forut for det pågående infarkt-studiet:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6054703/
Det er tydelig at det er svenskene som sitter i førersetet her.
Ja, det er sant. Vanskelig å se hvordan dette skal brukes utenfor onkologien.
I og med at Per hintet med ‘‘biologiske medisiner som kan produseres i kroppen’’, så synes jeg fortsatt at diabetes, som Einarsson var inne på, er den beste spekulasjonen hva gjelder non-onkologisk bruk.
Alternativt skjoldbruskkjertelen, biskjoldbruskkjertelen, hypofysen, binyren eller kjønnshormoner, men dette er vel mindre sannsynlig alt sammen.
Skjoldbruskkjertelens hormoner kan erstattes med medisin veldig effektivt, også usikkert om det finnes celler som kan omprogrammeres (slik som alfa-cellene i pancreas). På den andre siden er organet ganske tilgjengelig for lys. Usannsynlig synes jeg.
Biskjoldbruskkjertelen er vanskeligere tilgjengelig. Hormonet kan erstattes i pilleform. Antagelig farlig å tukle med da PTH balansen er meget finregulert. Usannsynlig.
Mangel av bynyrens hormoner er ganske sjeldent og kalles Addisons sykdom. Organet er vanskelig tilgjengelig for lys. Addisons sykdom behandles allerede relativt effektivt med erstatningshormoner i pilleform. Således usannsynlig.
Hypofysen er ikke tilgjengelig for lys uten store bestrebelser medførende betydelig risici, derfor usannsynlig bare pga. det.
Det er sjeldent man mangler kjønnshormoner, med mindre man er kvinne etter menopausen. Hvis man mangler kjønnshormoner kan det enkelt og effektivt erstattes med hormoner i pilleform.
Hvis andre har spekulasjoner utifra PW sine hint så kom gjerne med dem
Kanskje kan VEGF være en mulighet? Man kunne kalle VEGF en ‘‘biologisk medisin produsert av kroppen’’, hvordan man skal intrumentere for å få lys på de ischemiske organ det vet jeg ikke men…
I tilfellet diabetikere med nedsatt sirkulasjon i bena, så er det vel kanskje tilstrekkelig å belyse utenpå huden? Når det gjelder infarkt-pasientene, så har jeg sett for meg at man kommer til med lys ved bruk av kateter? Berg nevnte også dialyse som en mulighet for PCI i det kardiovaskulære systemet.
Her er injeksjonslokasjon i et musehjerte i fra studien i mus og griser jeg lenket til over:
Du kan være inne på noe. Diabetiske fotsår skyldes dels at man har mikrovaskulær sykdom, dvs. i de små karene i huden. Den makrovaskulære, dvs. atherosklerose i den femorale og popliteale arterien samt arteriene på underbenet kan nok ikke behandles med lys… Plaquene er allerede der som mekaniske hinder og senker blodtrykket i benet.
At man lyser fra innsiden av hjertet ? Ofte vil jo infarkter være pga. makrovaskulær sykdom, dvs. stopp i et stort blodkar, man kan nok ikke danne sådanne store blodkar ved bruk av VEGF tror jeg. Det finnes også mikrovaskulær koronarkarssykdom, som kanskje kan være bedre egnet. Teknisk er endovaskulær adgang til venstre hjertekammer mulig via. lysken eller armen.
Dialyse kan jeg ikke se hvordan skal passe inn. Det må heller være for evt. behandling av blodets celler eller?
Nei, det er vel grenser for hva man kan få til. Det er vel der hvor skader kan leges. I den prekliniske studien skriver de “Purified VEGF-A mRNA establishes the feasibility of improving cardiac function in the sub-acute therapeutic window and may represent a new class of therapies for ischemic injury.”
Den pågående kliniske studien er i folk som har hatt bypassoperasjoner:
