Jeg skjønner kanskje ikke helt spørsmålet, men er et tilfredsstillende svar at "Vi vet ikke hva den sanne HR er, men er 95% sikre på at den finnes i intervallet fra 0,82 til 1,21. Hvis vi satte konfidensnivået til 0,1 (90% konfidensintervall) i steden for 0,05 (95% konfidensintervall) så ville intervallet for HR bli smalere. " ?
1 Like
Ja, og CI i referansestudien impliserer en usikkerhet når man beregner avlesning av NIPU ut i fra denne studien, eller?
Ah, det du mener ja. Men da er det i så fall bare mPFS det er relevant å snakke om. HR er et mål på forskjellen mellom de to armene i Checkmate-743. Men ja, konfidensintervallet for mPFS på 5,6-7,4 mnd. for ipi+nivo armen er et spenn som implisitt sier noe om usikkerheten i min utregning også - med på den.
Ja, jeg tror vi er enige. Så hvis man etterpå observerer at CI for Checkmate-067 er 8.7mnd - 19.6mnd, hva tenker man da om INITIUM og utsagnene til Einarsson og Ultimovacs om hva man kan og ikke kan vite?
Mrk at dette egentlig var en respons til @Chrkni og ikke deg, men du plukket opp ballen.
1 Like
Ja, det er et mye bredere intervall enn i Checkmate-743. Det er nok et resultat av at PFS-plottet for Checkmate-067 flater veldig ut nettopp rundt mPFS. Fører det til en større usikkerhet rundt avlesningstidspunkt for INITIUM enn NIPU? Kanskje det?
En god avlesning av både INITIUM og NIPU innebærer altså at man er forbi mPFS for kontrollarmene.
Som lovet har jeg nå oppdatert min utregning av hvilken eventfordeling vi mest sannsynlig har ved oppnåelse av 69 events i NIPU på forskjellige datoer. Jeg har basert meg på en veldig nøktern rekrutteringstakt på slutten, som betyr LPD 26. januar 2023. Kurven ser da slik ut, der de røde punktene er rapporterte tall:
PFS-plottet til Checkmate-743 er konvertert til en tabell med 1% oppløsning og dager på samme måten som jeg gjorde for Checkmate-067 og INITIUM. Hver pasient har da en individuell sannsynlighet for å ha bidratt med en PD-event på en hvilken som helst dato. Tabellen jeg får ut er som følger:
| Dato | PD events control | PD events UV1 | Chi-square test | |
|---|---|---|---|---|
| 5 Sep 2022 | 28 | 41 | ||
| 28 Sep 2022 | 29 | 40 | ||
| 15 Oct 2022 | 30 | 39 | mPFS control | |
| 1 Nov 2022 | 31 | 38 | ||
| 16 Nov 2022 | 32 | 37 | ||
| 2 Dec 2022 | 33 | 36 | ||
| 18 Dec 2022 | 34 | 35 | ||
| 2 Jan 2023 | 35 | 34 | 0.8518 | |
| 18 Jan 2023 | 36 | 33 | 0.5752 | |
| 2 Feb 2023 | 37 | 32 | 0.3503 | |
| 17 Feb 2023 | 38 | 31 | 0.1910 | |
| 6 Mar 2023 | 39 | 30 | 0.0927 | |
| 25 Mar 2023 | 40 | 29 | Primary endpoint | 0.0399 |
| 15 Apr 2023 | 41 | 28 | 0.0152 | |
| 8 May 2023 | 42 | 27 | 0.0051 | |
| 1 Jun 2023 | 43 | 26 | 0.0015 | |
| 27 Jun 2023 | 44 | 25 | 0.0004 | |
| 29 Jul 2023 | 45 | 24 | 0.0001 |
Merk at Chi-square test bare er en statistisk test på selve eventfordelingen, og ikke er det samme som p-verdien og intervall på en hazard ratio (HR) som regnes ut fra de to PFS-plottene, som er det som er klinisk relevant og det som kommer til å bli rapportert. Men de er ganske like.
Eventfordelingen som impliserer at primærendepunktet er blitt nådd får vi 25. mars, som er to måneder etter INITIUM. Men der man i INITIUM vil måtte vente veldig lenge på ytterligere eventer etter primærendepunktet, så går det fortsatt fort nedover dessverre for pasientene med mesoteliom. Man får derfor mye fortere et resultat i NIPU som gir mye lavere p-verdi. Så dersom UV1 fungerer veldig bra, så er det mest sannsynlig at NIPU leser av først - en gang neste sommer. Men på det tidspunktet har vi altså allerede visst i mange måneder at UV1 fungerer og kommer til å bli medisin i både føflekkreft og mesoteliom.
46 Likes
9 Likes
Results
Twelve patients were enrolled in the study. Vaccine-specific immune responses were detected in 91% of evaluable patients. Clinical responses were observed in four patients. The mPFS was 6.7 months, and the mOS was 66.3 months. There was no association between baseline tumor mutational burden, neoantigen load, IFN-γ gene signature, tumor-infiltrating lymphocytes, and response to therapy. Tumor telomerase expression was confirmed in all available biopsies. Vaccine-enriched TCR clones were detected in blood and biopsy, and an increase in the tumor IFN-γ gene signature was detected in clinically responding patients.Conclusion
Clinical responses were observed irrespective of established predictive biomarkers for checkpoint inhibitor efficacy, indicating an added benefit of the vaccine-induced T cells. The clinical and immunological read-out warrants further investigation of UV1 in combination with checkpoint inhibitors.
Én av de fire sekserne på terningen UV1 har i form av fase-1 studier (N = 82):
Signalene peker i samme retning, særlig i kombinasjon med CPI.¨
Edit:
Litt gull fra arkivet, tidligere CEO om fase-1 studiene fra cirka 22 min 20 sek:
8 Likes
Oppdatering med 4-års data på ESMO i dag (PFS-plottet jeg brukte over her er 3 år).
…og det er bra.
4 Likes
Dobbel immunterapi - det er vel det U har i sin Initium studie som vi venter på.
Poly - kan du vennligst “oversette” noe om disse kurvene/tallene som vi vanlige dødelige kan forstå?
Disse grafene er egentlig ikke er så kompliserte. De er alle Kaplan-Meyer plott for OS - de er alle grafer som viser prosent overlevere på y-aksen og antall måneder på x-aksen. Og det vesentlige man kan lese ut av dem er så enkelt som at det etter fire år fortsatt er veldig mange flere som lever av pasientene som fikk den samme kombinasjonen av immunterapi som Ultimovacs bruker i NIPU-studien, enn i gruppen pasienter som fikk kjemoterapi som var standardbehandlingen inntil for et år siden (standardbehandlingen ble endret pga. nettopp denne studien).
Og så er det et bipoeng her om at i den ca. fjerdedelen av pasientene som har den aller mest aggressive formen kalt non-epithelial mesothelioma, så er forskjellen enda større.
…men det er en veldig kjip kreftform dette, og det er veldig få som lever lenge etter behandling med immunterapi også. Håpet er at med UV1 i tillegg så skal man klare å “løfte halen” vesentlig i disse grafene.
14 Likes
Takk
1 Like
Det har vært en diskusjon på chatten der noen mener at feltet for kombinasjonsbehandling med sjekkpunkthemmere er så stort (crowded) at faren for at gode resultater fra de pågående studiene med UV1 blir overskygget av noe annet også er stor. Jeg har hele tiden argumentert for at siden UV1 har minimale bivirkninger og dermed kan inngå i enda mer tallrike kombinasjonsbehandlinger med sjekkpunkthemmere, så vil det at evt. andre også lykkes ikke ødelegge for verdien av (like) gode resultater fra Ultimovacs sine studier. At altså de eneste reelle konkurrentene er de som også har telomerase som angrepsmål. Men mange er ikke enige i dette synet, og gjentatt at det er “flere titalls” nye immunterapi-legemidler som prøves ut kombinasjon med CPIer i “hundrevis” av pågående studier som kan ødelegge for UV1. Jeg har sjekket i hvilken grad dette stemmer. Det er vanskelig å se for seg noe annet enn en kombinasjon som inkluderer anti-PD-1 i denne problemstillingen, så har jeg begrenset meg til Pembrolizumab og Nivolumab. Søk på clinicaltrials ser sånn ut:
Pembrolizumab (Also searched for Keytruda, MK-3475, and Lambrolizumab)
Applied filters: Phase 3. Recruiting. Active, not recruiting. Without results (publisert på clinicaltrials).
114 studier
Pembrolizumab (Also searched for Keytruda, MK-3475, and Lambrolizumab)
Applied filters: Phase 2. Recruiting. Active, not recruiting. Without results.
762 studier
Nivolumab (Also searched for Opdivo and MDX 1106)
Applied filters: Phase 3. Recruiting. Active, not recruiting. Without results.
77 studier
Nivolumab (Also searched for Opdivo and MDX 1106)
Applied filters: Phase 2. Recruiting. Active, not recruiting. Without results.
594 studier
Dette er totalt 1547 studier. Hvor mange av disse kan komme med resultater i løpet av de neste to årene som reduserer verdien av eventuelt gode resultater fra INITIUM og NIPU? Da tenker jeg det må være:
-
En kombinasjonsbehandling som inkluderer et legemiddel som ennå ikke er godkjent og en del av SOC i en annen kreftindikasjon.
-
Randomiserte data, som naturligvis utelukker de fleste, men langt fra alle av de 1356 fase II-studiene.
-
Estimated primary completion innen utgangen av 2024
Jeg har gått igjennom den første gruppen på 114 studier, og jeg kan røpe at det ikke er mange som kvalifiserer. Vil gjerne at de som har vært engasjerte i denne diskusjonen mener noe om dette utgangspunktet før jeg bruker tid på å gå igjennom videre.
32 Likes
Jeg vil tro at flere av disse treffene på studier du finner er uten en reell ny kombinasjon, men enten sponsor eller akademisk initierte studier som tester PD(L)-1 i nye indikasjoner eller med kombinasjoner med tilgjengelige markedsførere legemidler.
Personlig føler jeg lista for at «noe annet» (dvs en ny checkpoint hemmer) skal vise seg å være helt revolusjonerende med bred virkning på de fleste cancere er veldig høy. Har mer tro på at det kan komme ICI kombobehandling(er) som er mer målrettet mot spesifikke signalveier knyttet til spesifikke cancere feks legemidler som er målrettede mot BRCA1/BRCA2 mutasjon (disponerer for bryst/ovarie) og likende.
Hadde Ulti hatt en mode of action som er veldig spesifikt rettet mot en type cancer dvs et smalt sett av cancere den kan ha effekt i så ville jeg vært mer bekymret.
Hvis Ulti viser effekt og bivirkningsprofilen er i linje med det man har sett til nå så er jeg enig i at behandlingen sannsynligvis kan kombineres med andre nye kombinasjoner også.
Det jeg personlig er mest spent på er om dette virker. Cancer vaksiner har tidligere vært beheftet med for svak immunrespons, men med telomerase, kombinasjon med PD-1 og lovende signaler fra 4 fase 1 i ryggen er Ulti et godt bett. Funger det er blir dette større enn noe Norge har sett tidligere. Funker det ikke så blir det en man kan legge til i statistikken over ting som ikke virker.
24 Likes
Tenker i verste fall at Initium ikke gir de gode resultatene som man forventer. Hva kan da de resterende UV1-studiene sammen med TET-plattformen være verd.
Det er klart det blir et kursfall i så fall, men er det tøm og røm om Initium feiler, eller bør man fortsatt sitte med aksjer med tanke på resterende studier og ikke minst TET som kan vise seg å være av betydelig verdi?
Vil korrigere dette til «få/enkelte», som tilsynelatende ikke har gått dypt inn i materien. De aller fleste av oss vurderer det slik du gjør.
1 Like
TET-plattformen har definitivt sin egen meritt, gjenstår å se hva man kan få til ved å komme til tidlig i sykdomsforløpet på en cancer. Ville ikke ha avskrevet TET basert på en evt negativ avlesning av Initium. Hadde det vært motsatt dog, hvor TET ble avlest først og var negativ ville jeg har mindre tro på Initium.
Jeg ser på TET som en low-hanging fruit vis a vis Initium, men regner med at andre sikkert er uenig med meg.
3 Likes
Foreløpig har UV1 og TET ingen ting med hverandre å gjøre, så det synes jeg egentlig er litt rart at du mener. Det er ikke en gang de samme folkene i selskapet som står bak disse to kandidatene. Men til det @Truls2 skriver; som jeg har hevdet før, så er resultatene i de pågående studiene en gradsskala og ikke en binær hendelse slik en fase 3 er. Men om INITIUM feiler totalt, så tror jeg det med en gang er lite sannsynlig at noen av de andre lykkes i vesentlig grad heller. Hva er TET verdt da? Ikke så mye vil jeg mene. Men jeg har som sikkert de fleste har skjønt, veldig liten tro på at INITIUM feiler totalt.
6 Likes
Min inngang til dette var sett ut ifra indikasjon. Tendu i prostata cancer, en langsomtvoksende og lite aggressiv cancer, burde være en god indikasjon for en cancer vaksine som i worse case har en svak effekt vs en cancer som er raskt progredierende og metastaserende.
Får modifisere meg litt. Jeg ser på UV1 og TET som to relativt uavhengige utviklingsløp og avlesninger. Ville ikke forkastet TET om UV1, mot formodning, feiler.
8 Likes
En generell kommentar, ikke Ulti betinget. Mulig den heller passer i Biotekasjer tråden.
Har ofte tenkt på og følt at flere av legemiddelkandidatene som «feiler» i klinikk og forkastes, gjør det ikke alltid pga irrelevant biologi, men pga valg av «feil» indikasjon og «feil» studiedesign/populasjon etc. Klinisk forskning er såpass kostnads- og tidskrevende at man ofte forkaster kandidater basert på første el andre negativt studie. Det er lite rom for prøving og feiling og ofte lite appetitt i å forøke å finne ut hva som gikk feil og alternative indikasjoner. Man hopper fort fra det som feilet til noe nytt.
Er sikkert flere her på TI som primært har erfaring fra basalforskning og fra der vet vi jo hvor mye optimalisering, prøving og feiling har å si. Er sjeldent man får supre resultater ved første forsøk. Det samme, men til en mindre grad, gjelder nok også kliniske studier.
Tenker det trolig er mange legemidler som har blitt lagt på hylla av biotek og BP primært pga de har blitt testet på feil premisser.
8 Likes