Jeg aner ikke hvilket opplegg Ultimovaccs sikter mot, men du sitter og legger frem ting som rett og slett er feil.
Innen immunterapi så er det mye mer lignende løpet NANO kjører som er vanlig.
For referanse:
Og det du også kan se i denne sliden fra 2015, er at confirmatory studiet for NANO kommer til å bruke underliggende data fra Fase 1/2 til å søke om full approval både i førstelinje og andrelinke
Ja, det var mer at de annonserte at de er 3 år unna vaksine, så ser man nå at når de annonserte det så var det enda et halvt år til fase 1 var ferdig rekruttert. så det hørtes spenstig ut. Men nå var jo klimaet dårlig får biotek og ipo på den tiden, så man har kanskje lov til å smøre på litt da…
Her er deres Q2:
Det har ikke noe for seg å sitte og ramse opp 20 år gammel info om hvordan man pleide å kjøre fase 1-2-3 bare fordi du er skeptisk til tidslinjen til Ultimovacs.
Intervju med Sara Mangsbo, som er Chief Development Officer i Ultimovacs, og hun som startet Immuneed. Sier litt om styrken i organsisasjonen deres.
Fra en “idikasjon” på at høyeste dose var den mest effektive, så har man nå en beviselig veldig klar sammenheng. Det er kanskje det aller mest positive her.
Og ingen flere døde siden siste data cut-off for et år siden altså. Jeg er ikke kvalifisert til å mene noe om dette var forventet eller ikke. Noen?
Edit: Basert på korrektiv fra Kongstun Arnesen, så må jeg altså stryke “beviselig”. Men “veldig klar sammenheng” skulle stå seg 
Jeg er CEO i Ultimovacs. Normalt deltar jeg ikke i diskusjoner på nett, men diskusjonen om Ultimovacs i dette forumet er seriøs. Siden det du etterlyser er ren informasjon kan jeg godt bidra:
Vi mener det vi finner i så små studier som denne aldri kan være annet enn indikasjoner. Hvis vi skal bruke sterkere uttrykk må antallet pasienter være stort nok til at vi kan regne “p-verdier” og finne at sannsynligheten for at det vi finner har en sannsynlighet for å være tilfeldigheter som er under 5%. Eller som engelskmennene sier: “The results are unlikely due to chance”. Denne studien er for liten, og det var heller ikke hensikten at den alene skulle finne riktig dosering.
Spørsmålet ditt ; om vi forventet at pasientene skulle fortsette å ha stabil sykdom eller om vi forventet at noen fikk forverring og døde i løpet av det siste året: Det er generelt ikke vanlig at en så stor andel av pasienter med langtkommet lungekreft lever så lenge som de gjør i vår studie. Grunnen til at vi ikke går ut og påstår at UV1 er grunnen til at de klarer seg bra, er at vi ikke kan dokumentere det. For å dokumentere det må vi gjøre en formell sammeligning med en gruppe helt like pasienter, helst fra en studie med helt eller nesten helt like pasienter. Noen slik studie finnes ikke, og vi synes ikke det er riktig å påstå noe vi ikke kan dokumentere.
Den informasjonen vi har fått fra denne studien: at den høyeste dosen ser ut til å være best og at det går uvanlig bra med pasientene, setter vi inn i en sammenheng med de andre studiene vi har gjort og har laget en utviklingsplan som vi finansierte da vi gikk på børs.
Som du sikkert har skjønt, legger vi vekt på å være svært ryddige og korrekte når vi kommuniserer, men helt riktig: Dere får aldri vite når jeg går på do.
Also sjekk Custom tittel ;D
Kult at CEOen i Ultimovacs følger med på Tekinvestor!
Og begrunnelsen med at det er en seriøs diskusjon her er en fin bekreftelse på hvordan det er her, hvordan vi ønsker å ha det og samtidig en oppfordringen at sånn må det fortsatt være, på alle biotektrådene.
Tenkte derfor å komme med noen tanker skråstrek spørsmål til diskusjon om Ultimovacs.
Men først en liten takk til CEOen i Ultimovacs for at han er veldig ryddig i sin kommunikasjon til markedet. Jeg opplever den som svært balansert, han lover ikke for mye, under-kommuniserer ikke, men sier det som det er. For orden skyld, jeg er ikke aksjonær, men følger spent med.
Interessant nyhet om NSCLC, selv jeg ser på de resultatene som en krysspeiling av teknologien. “Funker det i en indikasjon funker det fort i en til, og motsatt”.
For slik jeg forstår prioritering av ressurser så er det advanced melanoma som er fokus i selskapet. Ref slide 5 i 1H19-presentasjonen. Og da det randomiserte studie beskrevet på slide 6 (randomisert studie med 77 pasienter i hver arm, og UV1+nivolumab+ipilimumab mot nivolumab+ipilimumab).
Ser også fra prospectuset i mai 2019 at de dataene man har er UV1+ipilimumab, side 56 av 270
Som jeg forstår vil CHECKMATE067 være benchmark mot Ultimovas sitt studie. Og ser at 5 års overlevelse på nivolumab+ipilimumab mot nivolumab alene ble publisert i The New England Journal of Medicine 17. oktober 2019.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910836
Ser her at median overlevelse for nivolumab+ipilimumab ikke ble nådd, dvs at mOS ender opp over 60mnd (52% levde etter 5år), mens mOS for nivolumab alene var på 36,9 mnd, mens ipilimumab endte på 19,9 mnd.
Ipilimumab på 19,9 mnd er forøvrig konsistent med det Ultimovacs oppgir i sitt fase I/IIa Studie i Metastatic Malignant Melanoma, der ipilumumab oppgis til 20,8 mnd på mOS, mens UV1+ipilimumab ikke hadde nådd mOS etter 36 mnd, men 8 av 12 pasienter fortsatt i live.
Så skulle man se på mOS alene ville det jo tatt vinter og vår å få svar på dette, så jeg er veldig fornøyd med at Ultimovacs har PFS - progresjonsfri overlevelse i sitt upcomming randomsierte fase 2 studie i advenced melanoma.
For det er en avlesning man kan få mye kjappere, da resultatene fra 5 års progresjonsfri overlevelse på CHECKMATE067 var som følger:
The median progression-free survival was 11.5 months (95% CI, 8.7 to 19.3) in the nivolumab-plus-ipilimumab group, 6.9 months (95% CI, 5.1 to 10.2) in the nivolumab group, and 2.9 months (95% CI, 2.8 to 3.2) in the ipilimumab group.
Så når det står i 1H19 at “PFS read-out when 70 endpoints have been reached (expected to be appr. 30 months after study start)” så er min forståelse at study start er 1Q20, og at 30 mnd etter det er 3Q22.
Så til de 2 tingene jeg tenker at er viktig å følge med på, og som selvsagt er opp for discussion.
Interim immune response data, som i fase I/IIa var på 91% (10 av 11 pasienter, hvorav den 12. pasienten ikke teknisk var mulig å lese av) og som da kommer i H1 2021from randomized patients.
Og mitt store spørsmål da, som jeg gjerne kunne tenke med svar på, men som det sikkert ikke er mulig å få noe med streker under, men likevel interessant med en diskusjon rundt er hvor stor andel av de som får immunrespons går over i langtidsoverlevere, ref immunoterapi-kurven.
Ser fra et begrenset antall pasienter (12) i UV+ipilimimab-studien at 75% er langtidsoverlevere, ut fra 91% immunrepsons.
PFS. For denne paramterene vil min vurdering være at en nivå (%) er nyttigere enn måneder, siden immunoterapi-kurver flater ut.
Selvsagt bare synsing fra min side, selv om jeg vil kalle det kvalifisert sysning, så vil avlesning på PFS på 12 mnd på nivå være logisk.
Sjekker man på CHECKMATE067 så er nivå for PFS etter 12 mnd ca som følger:
Ipilimimumab: 17-18%
Nivolumab: 44-46%
Nivolumab+Ipilimumab: 48-52%
Og det er fra et studiegrunnlag på rett over 300 pasienter i hhv Nivolumab og Ipilmimumab+Nivolumabgruppen.
Min kvalifserte synsing, ut fra 77 pasienter i hver arm i ULTIMOVACS-studiet er derfor at 60% PFS på 12 mnd er et slags vannskille. Og at for hvert prosentpoeng over 60% så øker sannsynligheten for en Accelerated Approval mens for hvert prosentpoeng under 60 øker sannsynligheten for at det må et større fase 3 studie til.
Jeg lurer også litt på hvorfor man kun har fokusert på 3 kreftindikasjoner som har hatt mest suksess i kreftbehandlingen; melanoma, prostata og NSCLC, ser man på side 46 i ULTIMOVAS-prospectet så er det masse indikasjoner hvor the medical need er mye større, og det er mer å hente (hvis man lykkes).
Jeg skjønner at vurderingen trolig er at det er mest sannsynlig å lykkes i valgte indikasjoner, men siden telomerase-ideen er en universell kreftvaksine, hvorfor ikke ha et program i noen av de vanskelige indikasjonene?
Dette har du forstått. Jeg deler de aller fleste av dine vurderinger. Når det gjelder vektlegging av immunresponsdata er det viktig å være klar over to forhold:
At vi ikke finner de T-cellene vi prøver å skape med UV1 betyr ikke at pasienten ikke har disse cellene. Vi finner dem ikke i blodet på det tidspunktet vi tar prøven. Blodet er kun en transportvei for disse cellene, de kan godt være i tumor - som de skal.
Det er ingen sikker sammenheng mellom immunrespons og klinisk respons. Grunnen er “mikromiljøet” i tumor som mer eller mindre tillater T-cellene å drepe kreftcellene. Bruk av PD 1 / PD L1 hemmere er jo nettopp en endring i mikromiljøet som fører til at T-cellene klarer å drepe kreftceller.
Når det gjelder valg av krefttype for en randomisert studie er det to faktorer vi må forholde oss til utover “sjanse for å lykkes”. Det er kjempeviktig at vi kan forutse hva som kommer til å være standardbehandling for denne krefttypen i den tiden studien går. Hvis standardbehandlingen endres under studiens gang, stanser inklusjonen av pasienter, de må jo få den nye behandlingen, og den får de ikke i studien.
Den andre faktoren er økonomi. I en kontrollarm er derfor behandlingen standardbehandling pasienten ellers ville fått og som vi ikke skal betale for. Vi betaler kun for de merutgiftene sykehuset har, og betaler dem for den jobben de gjør etter vanlige takster. (Det er derfor det er fint å gjøre studier i USA. Der har forsikringsseskapet betalt for medisinen og bryr seg ikke om pasienten bruker den i en studie)
For Ultimovacs falt valget på alvorlig føflekkreft fordi standardbehandlingen i flere år kommer til å være Nivolumab og Ipilimumab , vi kommer til å få med pasienter og vi slipper å betale for Ipilimumab og Nivolumab.
Dessuten har vi signaler om klinisk effekt av UV1 i denne pasientgruppen. Husk at nesten halvparten av pasientene som får kombinasjonen Ipi / Nivo ikke blir langtidsoverlevere.
Vi er i diskusjoner med akademiske miljøer og andre farmasiselskaper om å starte randomiserte studier i helt andre krefttyper. Det er krefttyper hvor det ikke har vært gode nok resultater ved bruk av sjekkpunkthemmere til at de er fulgt opp med større studier. Utfallet av disse diskusjonene vil vi kommunisere i løpet av et par måneder.
En liten opplysning om PFS som primærendepunkt i vår studie: Vi bruker ikke avlesning av PFS på et gitt tidspunkt. Vi leser av AUC (Areal under kurven) , altså størrelsen på arealet mellom kurvene fram til et gitt tidspunkt.
«Dette har du forstått. Jeg deler de aller fleste av dine vurderinger»
He he, takk for det, det er alltid hyggelig å være «on the same page»
«Det er ingen sikker sammenheng mellom immunrespons og klinisk respons.»
Dette synes jeg er godt du poengterer. Jeg har på andre tråder hatt lengere diskusjoner omkring dette, særlig med Targovax-aksjonærer og TG-plattformen på om immunrespons kan være et klinisk endepunkt. Og jeg har alltid vært av oppfatningen av at FDA/EMA enn så lenge ikke vil godta immunrespons som et endepunkt.
Men at immunrespons har kanskje til dels god korrelasjon med klinisk respons, at det er en svært viktig parameter, og at det er noe regulatoriske myndigheter ser på, ja det er jeg ikke i tvil om. Men enn så lenge kan man ikke satse på godkjennelser basert på immunrespons.
«Det er kjempeviktig at vi kan forutse hva som kommer til å være standardbehandling for denne krefttypen i den tiden studien går. Hvis standardbehandlingen endres under studiens gang, stanser inklusjonen av pasienter, de må jo få den nye behandlingen, og den får de ikke i studien.»
Godt poeng der, og som eksempel på egen investering i PCIB, så er det helt sikkert at vi ikke får noen ny SoC før pasientinklusjonen til PCIB er fullført.
Jeg vil tro at det samme gjelder for Ultimovacs, der 5-års overlevelse på Ipi+Nivo er 52%.
«Den andre faktoren er økonomi. I en kontrollarm er derfor behandlingen standardbehandling pasienten ellers ville fått og som vi ikke skal betale for. Vi betaler kun for de merutgiftene sykehuset har, og betaler dem for den jobben de gjør etter vanlige takster. (Det er derfor det er fint å gjøre studier i USA. Der har forsikringsselskapet betalt for medisinen og bryr seg ikke om pasienten bruker den i en studie)»
Dette vil jeg rett og slett kalle godt bokholderi, og respekt for kapitalen aksjonærene har skutt inn. De fleste biotek-aksjonærer har selvsagt et stort ønske om at det skal gå bra med flest mulig av pasientene, men det er først og fremst en investering, og dette går rett på ROI, retur non investment. Fra et aksjonærståsted er det forskjell på å lykkes med en godkjennelse om det er brukt 1 milliard og om man har brukt 10 milliarder, for i første eksempel er eierandelen 10 ganger så stor.
«En liten opplysning om PFS som primærendepunkt i vår studie: Vi bruker ikke avlesning av PFS på et gitt tidspunkt. Vi leser av AUC (Areal under kurven), altså størrelsen på arealet mellom kurvene fram til et gitt tidspunkt»
Takk, that make sense.
«Vi er i diskusjoner med akademiske miljøer og andre farmasiselskaper om å starte randomiserte studier i helt andre krefttyper. Det er krefttyper hvor det ikke har vært gode nok resultater ved bruk av sjekkpunkthemmere til at de er fulgt opp med større studier. Utfallet av disse diskusjonene vil vi kommunisere i løpet av et par måneder.»
Slike saker synes i alle fall jeg er utrolig spennende, for det sier noe om hvordan de profesjonelle vurderer Ultimovacs sin teknologi, og om de har tro på å forfølge dette i noe som er utfordrende, med egne penger. Ser frem til utfallet av de sonderingene.
I tillegg vil jeg nevne et par saker jeg synes er positivt med Ultimovacs, og som på mange måter ikke er like godt oppfattet i investormiljøer som kliniske data er, etter mitt syn.
Og det er utviklingskostnader på CMC-siden (Chemistry, Manufacturing and Control).
Legger merke til at det i 1H19-presentasjonen står følgende:
«UV1 is easily manufactured, has a long shelf life and a low unit cost”
Igjen et eksempel fra min egen investering i PCIB. Amphinex kan sluttsteriliseres, noe som ikke bare gir en svært lav unit-cost, men det gir en helt annen risiko-profil i utviklingsløpet, hva som kan gå galt og omfanget av hva som må dokumenteres.
Jeg gjetter på at kanskje ikke UV1 kan sluttsteriliseres, eller? Men long shelf life og low unit cost sier meg likevel en hel del om at det er gunstig for ROIen og at det ikke er noen bekymringer å snakke om på CMC-siden.
Igjen, takk for gode og opplysende svar, og jeg vil selvsagt følge spent med på utviklingen i Ultimovacs fremover.
Føles litt rart å informere om, men her er hva CEO sa om saken i mai:
“Hvis resultatene fra den studien vi gjør nå, de resultatene får vi jo i 2022, midt i 2022. Hvis de resultatene er veldig gode, la oss si at det er 10 av de 70 som har fått vaksine som har fått forverring av sykdommen, og 60 av de som ikke har fått det, så er det et resultat som er så sterkt, at da kan vi gå til myndighetene å søke om markedføringsgodkjenning av vaksinen. Så altså ved et ekstremt godt resultat så kan det være sånn.”
Så, vel en god del mer nøktern enn deg, @Snoeffelen
Tja, det kan du si. Og hvis man tolker det utsagnet som PFS på 86%, så er jo lista lagt rimelig høyt.
Jeg tolker det utsagnet som et eksempel på et resultat som er så sterkt at det er en selvfølge at det blir AA på fase 2 studiet.
Midt 2022 leser jeg også som 12 mnd hvor kontrollarm er på 50% nivå for PFS.
I mitt vannskille, som bare er min kvalifiserte synsing er 60% vannskille hvor det er 50/50 for AA, selvsagt gitt samme bivrkningsprofil.
Over 70% er bare å måke på spør du meg, trenger ikke være 86%.
Tok litt tid før posteren ble postet (pun intended), men nå ligger den ute. Veldig tydelig at høyeste dose førte til (eller er korrelert med da ) beste immunrespons og overlevelse. Når man ikke har noen safety issues, og dataene er så jevnt bedre med stigende dose, har man da noen grunn til å tro at ikke enda høyere dose kunne fungere enda bedre?
SITC-NSCLC-POSTER-nov-2019.pdf (788,3 KB)
Lite nytt her, men FPD i fase II -studiet fortsatt i 1Q20 er betryggende, og en for sektoren sjelden hold i en ambisiøs guiding.
Føler at CEO svarte på spørsmålet jeg skrev om dose i presentasjonen nå nettopp. Og det var noe i retning av at det var lett å tenke sånn som jeg gjør, men at det ikke er så enkelt. Jaggu 
Fin gjennomgang av teknologien i det KA kalte “CEOs corner”. Anbefales å se.
