Dette momentet (median) har jeg ikke sett blitt diskutert her på tråden tidligere. Temaet bør belyses nærmere fordi det virker langt viktigere enn mange av de andre statistiske funderingene som forekommer på disse trådene.
Medianen i denne sammenhengen er notert som mPFS i hver eneste modell som postes 
Har nok vært diskutert en del, da det er et historisk tall man har hentet fra populasjoner i tidligere studier og det er grunnlaget for hvilket nivå grafen legger seg på. Det har også blitt vist hvordan grafen endrer utseende ved forskjellig mPFS, bare å se opp i tråden. 
1 Like
Hvor fremgår dokumentasjonen om tre ganger lengre median?
Jeg har ikke noe tro på bud for data, men at bud kan gis med mer data enn det markedet vet er vanlig. Due diligence gjøres under ensidig eller tosidig NDAs, det utveksles mye konfidensiell informasjon og ikke alt er eller kan deles markedet.
Hva vil det si med en- eller tosidig NDA? “If i show you mine” type greier?
2-sidig er at all info som deles skal være hemmelig og begge deler respektive info. Ensidig er ofte når det bare er den lille som viser sine ting og store må holde hemmelig (store deler ikke noe av sitt).
Kan også ha 3-way NDAs, da er det tre parter som deler hver sin info og slt er hemmelig. Osv
Shady stuff
Enig det @ketilaaj, jeg mener imidlertid med alt fokuset det har blitt på disse simuleringen at det hadde vært svært informativt å også inkludere en analyse hvor studiepopulasjonen har en lengre mPFS enn den som er brukt så langt. Dette begrunner jeg med følgende:
- det er en risiko for at det er en hvis seleksjon av pasienter i INITIUM, som gjør dem sprekere enn i CM067 studien. Dette kan skje siden pembrolizumab i monoterapi er tilnærmet sidestilt med kombinasjonsbehandling (ipi/nivo). I Norge i dag brukes kombinasjonsbehandlingen kun til de sprekeste. Dette vil også bety at inklusjon i INITIUM kun ble vurdert hos ellers veldig spreke pasienter
- at det nå bli 2. halvår for avlesning tyder på at populasjonen også uten UV1 lever lengre enn det du har brukt i simuleringene. Jeg tror fortsatt sterkt på at det er en tilleggseffekt av UV1, men at UV1 alene skal forklare 6-9mnd senere avlesning tror jeg er urealistisk
Jeg håper derfor at du er villig til å kjøre en ny simulering med et utgangspunkt i at kontroll gruppen har en mPFS på 16-19 mnd.
3 Likes
Hvor realistisk er dette?
Jeg vet ikke, men dette utfallsrommet er også innenfor konfidensintervallet til CM 067 studien, så helt far off er det jo ikke (men ikke nødvendigvis det mest sannsynlige)
Fra Bobblegutten sitt innlegg av 22 oktober 2022 her :
Her er det nå presentert tabeller for tre scenarier, ut i fra hvor friste pasientene i kontrollarmen er. @Inkognito666 har gravd en del i historiske studier, og funnet ikke funnet noen studier med høyere mPFS for Ipilimumab + Nivolumab enn det som vises i Checkmate – 067. mPFS for Nivolumab, som utgjør den ene kontrollarmen i Checkmate – 067, er også angivelig den høyeste historisk sett for Nivolumab i denne indikasjon. Det er nærliggende å tro at koronapandemien har en rolle her. Jeg tror det derfor er mer sannsynlig at mPFS er lavere blir lavere enn 11.5 mnd i INITIUM enn høyere, men det er ren spekulasjon. Det har vært en del diskusjon om dette på biotekchatten, men det får han eller andre ta ut på forumet etter hvert om ønskelig.
1 Like
Jeg er kjent med tidligere diskusjon, men selvom det ikke er funnet studier med ipi/nivo med lengre mPFS så har en studie med Pembrolizumab i mono (Keynote01) vist en mPFS på ca 16 mnd i tilsvarende populasjon. Det var helt sikkert en streng seleksjon av pasienter inn i denne studien også, så sier ikke at den er den mest relevante benchmarken. Jeg sier bare at det hadde vært informativt med en ny simulering hvor også utfallsrommet gitt en lignende populasjon som i Keynote01
5 Likes
Så du mener oppriktig at en mye friskere kontrollarm, enn alle historiske studier, er mer realistisk enn at UV1 fungerer veldig bra?
1 Like
Bare å sammenligne inklusjonskriteriene i CM-67/511 og Keynote, det.
2 Likes
Som jeg har skrevet en del ganger før, så er mPFS hverken relevant for simuleringene i seg selv eller et særlig relevant mål for klinisk nytte i denne indikasjonen. Grunnen til at mFPS i tidligere store studier har et så bredt konfidensintervall er at KM-plottet flater så veldig ut rundt 50%. Å kjøre simuleringer basert på konstruerte KM plot (som er det du i praksis spør om) blir veldig spekulativt. Men hvis man vil se noen andre teoretiske KM-plot, så er det bare å bla igjennom boble sine mange innnlegg.
3 Likes
Der vel ingen garanti for at resultatet vil sammenfalle helt med historisk kontroll.
1 Like
Dette er den opplagte datarisken. Ikke alle som forstår dette og tolker alle plottene og grafene som fasit
5 Likes
Hadde UV1 hatt null effekt og kontrollarmen vært i nærheten av de store, ferske historiske kontrollene ville INITIUM lest av i fjor sommer. Først håpet vi på nyttår. Så håpet vi på februar. Så mars. Så påske. Og nå inntraff det ingen en gang klarte å ta seriøst: guidet avlesning (som er/var basert på suksess og oppnådd endepunkt) ble utsatt til H2 2023.
Man er da over i “fullstendig usannsynlig land” for hvor mye friskere kontrollarmen i INITIUM skal være vs. Checkmate-67. En historisk kontroll som legger listen klart høyest, og pasientene i INITIUM ble i tillegg rekruttert gjennom en global pandemi der all tilgjengelig informasjon tilsier at “regelen” er at sykere pasienter enn norm rekrutteres i kliniske studier.
Ingen garantier i dette gamet. Men nærmere enn dette er det ikke mulig å komme.
Edit:
Median rekruttert tid i INITIUM er nå 19,52 måneder vs. CM67 (11,5 mnd. mpfs) og CM511 (10 mnd. mpfs). Óg selskapet utsetter guidet avlesning på toppen av dette!
25 Likes
Jeg er enig alt du skriver, jeg tror ikke UV1 er uten effekt. Og det er derfor jeg også eier aksjer. Jeg tror imidlertid fortsatt at vi vil ende opp med en kontroll gruppe som lever lengre enn 10.9 eller 11.5 mnd (mPFS). Jeg syns derfor det hadde vært informativt med en ny simulering gitt en «friskere» studiepopulasjon enn historisk kontroll. Jeg syns ihvertfall det er interessant å diskutere dette (som tross alt er den overveiende risikoen vi nå løper)
13 Likes
Ser det står noen setninger om dette i den nylige analysen fra Edison også. Tar de en snarvei her, ettersom de sammenligner mPFS med KEYNOTE-001, som har helt andre inklusjons- og eksklusjonskriterier?
"It is worth highlighting that pembrolizumab appears to have a more beneficial clinical profile compared to the combination of ipilimumab/nivolumab in advanced melanoma (mPFS from KEYNOTE-001: 16.9 months vs mPFS from CheckMate-067: 11.5 months), which is being investigated in INITIUM. This means that, from a clinical perspective, the UV1/ ipilimumab/nivolumab combination would need to see an improvement in mPFS by at least 50% to be classified as best in class first line ICI treatment. "
2 Likes
Jeg tror det omvendte, gitt de historiske kontrollene og pandemien med erfaringene som er gjort hittil om hva slags impact den har hatt på kliniske studier og rekruttering. Uansett spiller det liten rolle hvem av oss som har rett, i all den tid det mest sannsynlig er snakk om mindre avvik.
Å snakke om godt over dobbelt så lang overlevelse i INITIUM sin kontrollarm mener jeg bikker over i helt-umulig land.
Hvis CPIs nå plutselig hadde begynt å doble overlevelse vs. tidligere studier så hadde det blitt fanget opp av alle real world studiene og registrene som kjøres.
6 Likes