Kopierte inn denne kurven for CM-511, er det korrekt av vi er rundt 20 måneder på denne kurven. Isåfall begynner det å bli tynt med pasienter igjen. Sirklene og trekantene på linjene markerer vel AE etter hva Ketilaaj korrigert meg på for flere måneder siden. Jeg trodde at det var markering av events! Ved 16 til 17 mndr ser det ut til å være en sterk økning i AE , det er vel i nærheten av 20 april da børsmelding om utsettelse kom!
Et spørsmål til, 95% konfidensintervall er jo mye høyere for CM 511 kontra CM 067, antallet er jo omtrent det samme. Det reduserer vel forspranget 511 har over 067 mhp på hvilke datoer ulike ratioer finner sted.
Markeringen indikerer at individet er sensurert. Det kan være AE, at de har trukket seg, ikke oppfyller kriterer osv. Markeringen fra ca 13 mnd og utover markerer individer som fortsatt er i studiet, men ikke kommet lenger i oppfølgingen)
2 Likes
Har du noen kommentarer til konfidensintervall, det er vel innbakt i dine publiserte plott.
Vel, vel @Boykie: kommunikasjonen fra Helland og selskapet kunne ikke vært tydeligere på at hun og teamet som har drevet studien mener de sitter på langt sterkere data enn det man får inntrykk av nå og at dette skal få komme frem i offentligheten på en profesjonelt riktig måte.
Hvor i all verden får du dette til å bli at Helland mener studien i sin helhet har failet - hun aksepterer at den uavhengige avlesningen av PFS failet - og det er ikke det samme som å kaste kortene for hele studien. Der er vi ennå ikke.
Dersom verden var slik du beskrev ville det ikke vært behov for så mye hemmelighold og heller ikke at CEO på inn- og utpust under Q&A repeterte at “this team believes that they have very strong data” og “and of course, they want to make sure, because they believe that they have very [strong] data to get a very good presentation at a medical conference”.
Det ville vært useriøst om Helland dro sin egen konklusjon for studien up-front og uten engang å gi en grundig gjennomgang av data. Nettopp fordi det er en blinded review hun skal tilbakevise betydningen av, så må hun gå frem slik hun har valgt. Og: hun kommer heller ikke til å trekke en slik konklusjon i offentligheten senere, men løpet som er lagt kommuniserer (ihvertfall for meg) at hun vil forsøke å legge frem dataene slik at fagmiljøet selv vil være i stand til å trekke riktig konklusjon slik hun ser det.
Styrken i presentasjonen hennes vil i stor grad bli styrt av hva OS da viser, som vi har vært innom mange ganger før, og jeg vil derfor for min del ikke bli overrasket over om presentasjonen vil følge disse linjene, om enn med ord og vendinger tilpasset en fagkonferanse:
- dette var konklusjonen og data for blinded
- dette er konklusjonen og data for investigator assessment
- dette er grunnen til avvikene i positiv favør på investigator assessment sammenlignet med blinded
- blinded er naturligvis svært viktig for å luke ut bias
- vi som leder studien er bare opptatt av at riktige data skal komme frem slik at pasientene, legemiddelmyndighetene og selskapet kan ta riktige beslutninger
- men avlesning av resultater er ikke en eksakt vitenskap og det er skjønn involvert som gjør at man kan komme til ulike resultater
- i denne sammenheng er PFS, som ble avlest med (stor grad av) skjønn, et surrogat for OS
- det er derfor viktig/avgjørende at vi tar i betraktning observerte OS data direkte uten bare å gå omveien om PFS, når vi vurderer denne studien
- OS er enkel å avlese: enten er pasienten død eller levende. Det er ikke så mye skjønn involvert i akkurat den avlesningen.
- her er våre OS-data
- konklusjonen vår er at OS data støtter at UV1 har en sterk effekt, akseptable bivirkninger, og dermed kan gi et viktig alternativ for pasientene
- takk for meg
Det er ihvertfall slik jeg leser løpet som nå legges. Men - jeg understreker igjen - styrken i presentasjonen hennes vil avhenge av styrken på OS-data, som vi ikke kjenner.
Vi får se. Men jeg kan ikke se at din tolkning av situasjonen fremstår mer riktig enn min basert på samme tilgang til fakta som vi alle har idag.
49 Likes
Diskusjonen her går i kjernen av hvor vanskelig klinisk utvikling er. Man må a priori definere endepunktene, inklusjons/eksklusjons kriterier, statistiske beregninger og klinisk setting i håp om å best mulig kunne vise om en eksperimentell medisin virkelig har effekt…med minst mulig bias og cofounders.
Siden PE i NIPU var definert som avlesningen av CT bilder fra en blindet sentrallab og dette ikke ble møtt oppnådde studien per protokoll ikke sitt PE. Det derimot trenger ikke å bety at det utprøvende medikamentet ikke virker. Like ofte kan det være studiedesignmessige forhold som ikke var optimalt for legemidlet eller at indikasjonen ikke var riktig. Hvis man hadde forkastet hypoteser og eksperimentelle legemidler ved første negative studie hadde man ikke hatt mange godkjente legemidler på markedet bare se feks på Pfizer’s tremelimumab (CTLA-4 hemmer) som lå fremst i utviklingen og feilet i fase 3., godt BMS ikke parkerte sitt CTLA-4 program.
NIPU har flere endepunkter og for denne indikasjonen trumfer nok overlevelse PFS. Helt uproblematisk at data modnes, at man finner signaler og deretter følger opp.
Det er for tidlig å konkludere med noe som helst.
Mulig dette kommer til å småirritere både bulls og bears, og dette er ren personlig spekulasjon, men jeg tror ikke kommentaren om klinisk skjønn ved local assessment var dum. Den lokale vurderingen er høyest sannsynlig et ledd i ordinær oppfølgning av disse pasientene og slikt sett vanlig klinisk praksis for behandler. Her får lokale radiologer en remisse hvor problemstillingen og litt sykehistorie er beskrevet og man har gamle bilder å sammenlikne seg med. Sentrallab får alt blindet og ikke noe av dette. Så at lokal lab kan ha mer info er ikke unaturlig, og om dette sammenfaller med bedre overlevelse så styrker det hva sentrallab ser. Systematisk bias, ja - men de lokale radiologers vurdering har neppe noen positiv biologisk påvirkning som kan bedre overlevelse……så en evt bedret overlevelse er nok un-cofounded av radiologene vurdering.
38 Likes
1 Like
definitivt ikke noe innside kunnskap på U på meg 
Men altså,
PFS viser seg jo mer og mer for å være et dårlig surrugatendepunkt for Os.
Pembro+chemo rapporterte om dette i forrige uke;
«The median PFS was 7.13 months for the combination of chemotherapy and immunotherapy compared to 7.16 months for the chemotherapy-alone arm. The 1-year PFS for the chemotherapy and pembrolizumab arm and chemotherapy-alone arm was 26% and 17%, and the 2-year PFS was 9% and 4%, respectively.
“ The median PFS is a point estimate rather than the overall effect. As has been found in other trials, the major treatment effect was seen later, after 10 months, explaining why [the] median PFS of 7 months appears similar between the arms, while the HR and P value were statistically significantly different,” Dr. Chu said.
Fra før vet man også fra CM743 studien at Ipi+nivo sammenlignet med chemo ikke ga noe forbedring i PFS med HR 1,00, mens den ga 4mnd forbedring i OS (HR 0,74)
7 Likes
I den konteksten blir trenden mot OS det viktigste som ble meldt. Og egentlig burde det øke troa på at UV1 faktisk har effekt i NIPU. Oktober blir utrolig spennende i år.
4 Likes
I alle fall dersom vi fremdeles venter på Initium
3 Likes
Jeg har tatt utgangspunkt i median kurven. For å se effekten av CI på PFS er det best å lage en modifisert kurve som gir ønsket mPFS. Generelt vil høyere mPFS gi senere avlesning.
1 Like
Progression-free survival is an important end point in advanced disease settings. Blinded independent central review (BICR) of progression in randomized clinical trials has been advocated to control bias that might result from errors in progression assessments. However, although BICR lessens some potential biases, it does not remove all biases from evaluations of treatment effectiveness. In fact, as typically conducted, BICRs may introduce bias because of informative censoring, which results from having to censor unconfirmed locally determined progressions. In this article, we discuss the rationale for BICR and different ways of implementing independent review. We discuss the limitations of these approaches and review published trials that report implementing BICR. We demonstrate the existence of informative censoring using data from a randomized phase II trial. We conclude that double-blinded trials with consistent application of measurement criteria are the best means of ensuring unbiased trial results. When such designs are not practical, BICR is not recommended as a general strategy for reducing bias. However, BICR may be useful as an auditing tool to assess the reliability of marginally positive results.
9 Likes
Meget interessant den siste setningen i forhold til den forskjellen som oppstod mellom cro og NIPU selv mhp PE!
Jag hittade denna artikel apropå skillnad mellan BICR och local assessment (LA):
“Systematic bias between blinded independent central review and local assessment: literature review and analyses of 76 phase III randomised controlled trials in 45 688 patients with advanced solid tumour”
Ni får gärna läsa och dra era egna slutsatser, men detta är informationen jag inhämtar:
- Man sökte fram fas III-studier där det fanns skillnad mellan BICR och LA avseende statistisk signifikans för endpoint
- Man hittade 76 studier
Nedanstående är mina egna beräkningar/slutsatser:
-
7/76=9% av studierna hade statistisk signifikans för HR PFS bedömt av LA, men inte för BICR (många olika cancersorter)
-
Av detta kan man dra slutsatsen att det är ganska ovanligt att LA och BICR skiljer sig avseende statistisk signifikans för HR PFS
-
Om man korrelerar diskrepans i bedömningen av PFS till singifikant skillnad i OS: 3/7=43% av dessa studier såg ingen skillnad i OS. 3/7=43% av studierna så en trend till ökning av OS som ej var signifikant. Endast 1/7=14% av studierna såg en signifikant skillnad i OS.
-
Alla mina påstående behöver justeras pga att denna studie kollade på fas III:or, där n=248-1168. Variansen borde alltså vara mycket större för fas II-studier med färre patienter som NIPU där n=118.
-
Jag drar därför slutsatsen att diskrepansen mellan HR PFS för LA och BICR kan vara väldigt stor, mycket större än jag trott, och att det minst föreligger en 90% sannolikhet att OS ej kommer skilja sig signifikant, men att det kanske föreligger 30-50% sannolikhet att man ser en positiv trend.
-
Frågan är hur stor sannolikheten är att denna positiva trend är tillräckligt stark för att att motivera en fas III i MPM. Vad tror ni?
15 Likes
Hvor mange av disse studiene var i 2L MPM, tror du?
I denne indikasjonen skal det «bare» en mindre forbedring av OS til for å kunne bli en godkjent behandling (og da trolig også i førstelinje).
Keytruda + chemo (Keynote-483) fikk nylig sine resultater fra fase-3 og der var OS litt svakere enn med ipi+nivo (CheckMate-743). Allikevel blir det en godkjent behandling i all den tid OS er bedre enn chemo alene. Ingen av studiene viste signifikant bedre PFS.
PI i NIPU mener at de er på vei mot bedre OS i UV1 armen (óg at de har signifikant PFS!), så får man bare krysse fingrene. Om PI kan vise mer modne data på bedre OS (på ESMO) så er jo veien til en fase-3 studie vid åpen. Ville overrasket meg stort om ikke BMS ønsket å gå i gang så raskt som mulig (de ønsket opprinnelig flere pasienter i NIPU).
9 Likes
Ingen av studierna var just i MPM, och inte heller någon med immunterapi, tror jag. Man kan kanske stödja sig mot att checkmate 743 såg signifikant skillnad i OS men inte i PFS, och att det finns en tendens bland immunterapier att ge utslag i “the tail of the survival curve”, alltså att om man redan nu kan se tecken till ökad OS i experimentarmen kanske denna skillnad kan komma att bli ännu större när datan mognar.
Man kan nog hitta argument både för och emot att man sammantaget ska få tillräckligt starka data för att gå till fas III, men sannolikheten är hög både för att man får tillräckligt bra data, och att man att man inte får det.
Mest intressant tycker jag dock är att försöka förutspå utfallet i INITIUM, eftersom detta står för största värdet av caset just nu (förutom NSCLC). Jag har skrivit till företaget men ej fått svar angående vilken effektstorlek man behöver i OS för att nå signifikans. Jag tror nämligen det finns en stor risk att man missar primär endpoint där också, eftersom man har satt H1 så optimistiskt med HR 0,6, och vad jag förstår har man gjort detta arbiträrt. Jag har försökt utgå från risk för typ 1-fel, grad av immunisering, ECOG-status och diminishing returns av tre komponenter (UV1+ipi+nivo) jämfört med fas I-datan där endast två använts. Jag hamnar då på HR >0,736. Jag tror dock verkligen att en effekt finns, frågan är ju såklart hur stor den är. Powern för att nå primär endpoint i INITIUM känns dock för liten.
Svar på inlägget ovan:
Alltså, man har ju missat primär endpoint, PI påstår inget annat. Frågan är dock om LA eller BICR har “rätt”, vilket slutlig OS borde ge svaret på. Enligt studien jag kollade på har tyvärr dock BICR oftast “rätt”.
Det räcker för övrigt inte “bara att visa mindre förbättringar i OS”, de måste vara tillräckligt stora för att motivera fas III. Allting är en gradskala.
11 Likes
Jeg tror vi kan gå ut fra at når det ble opplyst at man så for seg at resultatet for INITIUM ville komme i løpet av 1. halvår 2023, så bygde det primært på statistiske vurderinger. Det innebærer trolig at sannsynligheten for å nå en konklusjon ut fra den valgte power ble ansett som høy. Selvfølgelig kan vi ikke se bort at noen av de forutsetningene som ble lagt til grunn, ikke har slått til. Dette vet vi imidlertid ikke noe om på nåværende tidspunkt. Inntil videre velger jeg å tro at utsettelsen skyldes at INITIUM har ønsket effekt.
1 Like
PI anerkjenner selvfølgelig at BIRC vurdering er tellende. Når det er sagt, så mener LA / akademikerne at de har «a highly significant and positive study». Om man har en tendens i favør UV1 på PFS vil man også kunne se (tydelige) utslag på OS. I MPM har man ikke sett signifikant PFS i KN483/CM743.
Yessir, derfor jeg satt «bare» i gåsetegn.
CM743 OS 18,1 måneder, KN483 OS 17,3 måneder. Hvor mye høyere må man for å motivere et fase-3?
4 Likes
Disse OS tallene du nevner her, hvor på tidsaksen er vi for NIPU rundt ESMO i oktober, gjennomsnittlig tid siden innrullering er vel en god parameter å se til her, vet du hva den er sånn ca. pr. dato.
1 Like