Betalvägg! Går det att komma åt artikeln på annat sätt? 
Er den samme, men dumbed down version for lekfolk, av den presentasjonen @h3nk1 trolig har delt med deg. Samme materiale, men bare en annen forpakning tilpasset Investornytt.
Supert, dvs det samme som i NIPU publikasjonen, da er det jo klart, er dette beskrevet i omtalen av INITIUM noe sted som for NIPU?
Mao er det ratio 39/31 som gir en P verdi på 0.1 ut fra Polygon sin tabell som har 0.1954 for denne ratioen, som jeg mener er tosidig og ikke ensidig. Tosidig p-verdi/ca 2 = ensidig p-verdi.
Ifølge plott publisert av Ketilaaj på denne tråden, tilsvarer HR 0.6 med P verdi 0.0163, 41 events i kontrollarmen. Da er det vel ikke så mye mer å spekulere på!
39 events i kontrollarmen hvis identisk med CM 067 eller CM-511, er 271122 og 210922!
1 Like
Jag tänker lite högt här angående förväntat utfall i INITIUM…
En known unknown som jag inte vet om det tagits med i modellerna är censur. I Checkmate 067 hade ca. 11% (33/314) av patienterna censurerats vid 24 månader. Borde inte detta tas i beaktning när man beräknar sannolikheten för att events ska ske? Number at risk sjunker, vilket gör att färre events kan förväntas per tidsenhet. Kolla KM-kurvorna nedan.
Jag nämner 24 månader eftersom jag har för mig att någon sa att mean follow up nu är ca. 23 mån. Är det i minst 23 månader som patienterna nu följts? Tänker jag fel, borde siffran vara ännu högre än 11%?
Hur mycket kan censureringen tänkas påverka modellerna som gjorts?
5 Likes
PFS kurven for Nivo+Ipi viser at sensureringen er hyppigst de første 6 månedene (ca 4,5 pax/mnd). Deretter er det under en pr måned. Det er derfor trolig at sensureringen i starten skyldes bivirkninger.
KM kurvene i litteraturen inneholder informasjon om sensuring. I og med at bivirkningene av UV1 antas liten, vil sensurering skje omtrent likt i begge armer og dermed har en nøytral effekt mellom armene. Generelt vil høyere sensurering tidlig i studiet gi færre individer som kan gi events, og motsatt, dersom det er færre sensureringer er det flere individer som kan gi events og dermed tidligere avlesning av resultat for INITIUM. Videre oppfatter jeg at sykehusene har blitt bedre til å behandle bivirkninger, noe som kan gi færre sensureringer (og dermed flere individer som kan få events). For eksempel vet pasientene som nå får Nivo+Ipi at dette er den beste kjente behandlingen og at den har god effekt i forhold til alternativene, det kan motivere til å akseptere bivirkningene.
Effekten og usikkerheten rundt sensurering ligger også innbakt som en andel av usikkerheten som blir rapportert sammen med resultatene. For CM-067 er mPFS 11.5 måneder (95% CI 8.7-19.3) og med en annen sensureringsgrad vil resultatet variere rundt mPFS.
Jeg har tenkt om det er mulig å forbedre simuleringsmodellene ved også å inkludere sensurering på en eller annen måte. Utfordringen er at det er vanskelig å modellere. En strategi der en fjerner en andel av de rekrutterte allerede før simuleringen starter, mener jeg blir for konservativ, all den tid KM kurven inneholder sensureringsdataene vi da fjerner fra datasettet. Sensureringene skjer på diskret tidspunkt som vil variere mellom hver realisering, og endring av sensurering vil påvirke formen på kurven. Jeg kjenner ikke til at det finnes en anerkjent modell som korrigerer for dette, og har dermed falt ned på at kurven som er brukt i simuleringene er den beste som eksisterer.
30 Likes
Man kan tyvärr inte ”acceptera” en hypofysit eller pneumonit, varken som patient eller läkare. Jag har svårt att tro att avslutandet av behandling i de flesta fall skett på patientens initiativ, utan jag tror att det i majoriteten av fallen har skett på läkarens initiativ.
Faktumet att censurering inte är med i modellerna innebär oavgjort att de är alltför optimistiska. Det kommer inte vara 156 patienter at risk under hela studien, det vet vi med säkerhet. Hur mycket modellerna ska justeras vet jag inte, men vad jag ganska säkert kan säga är att modellen som baserar sig på mPFS 11,7 mycket sannolikt är ganska ordentligt överskattad (säg att sannolikheten för X antal event är överskattad ca. 10-30%, (inte procentenheter), en gissning från min sida).
Eller har jag tänkt fel? Rätta mig gärna om jag har fel!!
3 Likes
Ble litt forvirra. Mener du “avgjord” (synonymt med “uten tvekan”)?
1 Like
Mener du at vi minimum korrigere mpfs til 13 mndr for å sammenligne med mpfs i CM-511 og 067 som jo er inkludert sensurete data, med påfølgende forskyvninger av datoer for ulike ratioer i Polygon sine tabeller, eller hur?
Ja det blev lite tokigt skrivet. Menade typ ”utan tvekan”.
1 Like
KM kurvene uttrykker dette ved at “at risk” regnes ut ved hver ny event. Kurvens form er derfor avhengig av eventer og sensureringene.
Fra argumentasjonen din virker det som du har medisinsk bakgrunn.
Har du noen forslag tilhvordan inkludering av sensurering i modellene kan gjøres mer robust?
Det hadde vært interessant å prøve en sensuringsstrategi som har anerkjent faglig forankring.
5 Likes
Ok, detta var ju förstås puckat skrivet av mig. Det jag menar är att number at risk kommer minskas både av events och censurering under studiens gång.
Jag är ingen hejare på statistik så jag vet tyvärr ej hur man ska justera för detta. Kanske som du var inne på att man räknar med mindre population från början? Eller om det går att simulera att populationen med patients at risk minskar både av events och censurering?
1 Like
I meldingen fra 25.april sier selskapet at grunnet tregere sykdomsprogresjon enn i de historiske data, vil topplinjedata først bli presentert i 2. halvår i år. Hadde det vært en spesielt høy sensurering som var med på å forklare «forsinkelsen», ville dette trolig blitt nevnt. Derfor er det ikke særlig grunn til å tro at sensurering er en sentral forklaringsvariabel i INITIUM.
1 Like
Jag tror inte censureringen är högre i INITIUM än andra jämförbara studier. Problemet är att modellerna inte tagit hänsyn till det. Jag ser inget skäl att ifrågasätta bolagets påstående om att det är oväntat långsam sjukdomsprogression, men modellerna som finns här på forumet överskattar helt säkert antalet events i kontrollarmen om man inte tagit hänsyn till censurering. Hur stor är överskattningen? Vet inte.
1 Like
Förstår inte riktigt vad du menar här? Det är endast två saker som kan hända med patienterna som utvärderas för PFS: de kan nå event (sjukdomsprogress eller död), eller de kan bli censurerade (=inget event registrerat).
Jeg forstår det slik at sensurering er inkludert , men utfra en forenkling om samme effekt i begge armene. Skulle du ha rett ville det trolig bety at gruppen på 70 personer ikke ville ha blitt realisert i første halvår 2023. Det høres ikke logisk ut. Jeg antar Ketil kan fortelle hva hans beregninger går ut på.
Jag ska ärligt talat säga att jag är lite osäker på detta, men jag förstod det som att number at risk inte minskades av en särskild grupp censurerade patienter i hans modeller, utan endast av de som uppnått event.
Jo det kan hende. Men da regner han vel med en sannsynlighet for event som inkluderer sensureringshyppighet…
För övrigt måste rimligen ULTIs statistiker i sina modeller tagit hänsyn till censurering när de räknade på tidpunkt för att 70 events ska ha uppnåtts, annat tycker jag vore konstigt. Undra hur deras modeller kan ha sett ut?
Anledningen till detta är att patienter som censureras från PFS-ploten tex pga biverkningar då inte längre är utvärderbara avseende PFS, eftersom de då lär byta behandling. De är dock fortfarande utvärderbara avseende överlevnad (OS), om de inte väljer att hoppa av studien av någon annan anledning.
De har helt sikkert regnet med censurering, kanskje også i flere alternativer for å bestemme når gruppen på 70 personer ville «oppstå» ( innen 1. halvår 2023).