Jag tror inte censureringen är högre i INITIUM än andra jämförbara studier. Problemet är att modellerna inte tagit hänsyn till det. Jag ser inget skäl att ifrågasätta bolagets påstående om att det är oväntat långsam sjukdomsprogression, men modellerna som finns här på forumet överskattar helt säkert antalet events i kontrollarmen om man inte tagit hänsyn till censurering. Hur stor är överskattningen? Vet inte.
1 Like
Förstår inte riktigt vad du menar här? Det är endast två saker som kan hända med patienterna som utvärderas för PFS: de kan nå event (sjukdomsprogress eller död), eller de kan bli censurerade (=inget event registrerat).
Jeg forstår det slik at sensurering er inkludert , men utfra en forenkling om samme effekt i begge armene. Skulle du ha rett ville det trolig bety at gruppen på 70 personer ikke ville ha blitt realisert i første halvår 2023. Det høres ikke logisk ut. Jeg antar Ketil kan fortelle hva hans beregninger går ut på.
Jag ska ärligt talat säga att jag är lite osäker på detta, men jag förstod det som att number at risk inte minskades av en särskild grupp censurerade patienter i hans modeller, utan endast av de som uppnått event.
Jo det kan hende. Men da regner han vel med en sannsynlighet for event som inkluderer sensureringshyppighet…
För övrigt måste rimligen ULTIs statistiker i sina modeller tagit hänsyn till censurering när de räknade på tidpunkt för att 70 events ska ha uppnåtts, annat tycker jag vore konstigt. Undra hur deras modeller kan ha sett ut?
Anledningen till detta är att patienter som censureras från PFS-ploten tex pga biverkningar då inte längre är utvärderbara avseende PFS, eftersom de då lär byta behandling. De är dock fortfarande utvärderbara avseende överlevnad (OS), om de inte väljer att hoppa av studien av någon annan anledning.
De har helt sikkert regnet med censurering, kanskje også i flere alternativer for å bestemme når gruppen på 70 personer ville «oppstå» ( innen 1. halvår 2023).
Basert på fase 1 datene til Ulti så tenker jeg at det ikke er noe spesifikt signal som skulle tilsi at sensureringen ikke skal være likt fordelt mellom begge armene i studien. Dvs, meg bekjent er det ingen tydelig safety signal med UV1. Slikt sett så er forventingen at sensureringen ikke innfører en bias mot den ene eller den andre gruppen.
Som en industrisponset regulatorisk studie forventes det at det er klare predefinerte kriterier for sensurering i studiens statistiske analyse plan og protokoll. Det samme gjelder hvordan sensureringen påvirker analyse av resultatene, sensitivitetsanalyse og evt imputering av sensurerte pasienter. Med andre ord så har Ulti med all sannsynlighet tatt høyde for sensureringer når studien ble designet og lagd censoring rules mtp hvordan dette skal brukes i analysen.
Bare som en et eksempel, under er censoring regler fra en gammen Amgen sponset studie, tatt fra studiens analyse plan
PD - betyr progressive disease i denne sammenhengen
Jeg har ikke erfaring fra onkologistudier (men kjørt mange kliniske studier som sponsor), så det som kommer nå med et viss forbehold; i kliniske studier er det ofte pasientene som trekker sitt samtykke som er vanligste årsak til “lost to follow-up” dvs at paienten går ut av en studie før et endepunkt er oppnådd. Dette kan være fordi de opplever bivirkninger, stress forbundet med visits/undersøkelser, ikke ser verdien av studien, råd fra pårørende etc etc. Serious Adverse Advents (SAEs) ved et legemiddel under utprøvning er noe man som sponsor ønsker å fange opp i studien, følge opp og rapportere i detalj. Legene er også ofte motiverte til å la pasienten fortsette i studien så lenge man ikke mistenker at det utprøvende legemiddelet eller intervensjonen er direkte årsak til SAE og så lenge man har ting under kontroll. Protokollen har også definert kjente treatment emergent Aderverse Events/Serious AEs og hvordan disse skal håndteres per protokoll (feks stigning i leverprøver, GFR, elektrolytter etc etc), protokollen definerer også scenarioene hvor noe slikt oppstår som skulle tilsi at man tar pasienter av medisin, trapper ned dose og evt i siste instans tar pasienten av utprøvende medisin (men som man ofte fortsetter follow-up på for safety grunner). Hvis legen mener at pasienten ikke skal fortsette i studien pga en SAE så blir ikke dette en pasient som blir sensurert (i hvertfall ikke hvis onkologistudier er lik studier i andre terapiområder).
Slikt sett ender man ofte opp med ulike populasjoner i en og samme klinisk studie;
Intention To Treat populasjonen: dvs alle som ble randomisert, men kan ha droppet ut, fått feil behandling, hatt for lav compliance etc. Denne gruppen er ofte det man i analysen kaller Full Analysis Set (FAS).
Per Protocol populasjonen: dvs de som fulgte protokollen slik den var definert. Altså, tok medisinen, ikke hoppet ut prematurt, ikke fikk feil medisin etc.
Safety population: dvs alle som faktisk ble randomisert og fikk 1 dose medisin (utprøvende medisin eller placebo)
Under er eksempel på en rekke ulike populasjoner man ender opp med etter gjennomført randomisert klinisk studie
Jeg er ikke veldig statistisk kompetent og dette ble mye løs skriving, men tror ikke sensureringen skal innføre en ubalanse i gruppene og dermed bias. Jeg vil tro at hvis det var en stor gruppe pasienter som ble sensurert så ville trolig studien avsluttes raskere?
31 Likes
Det verkar som flertalet skribenter missförstår mig. Det kanske beror på att ni inte förstår en eller flera av dessa saker:
- Jag har aldrig trott att fler patienter i experimentarmen kommer bli censurerade jämfört med kontrollarmen
- Patienter som behöver avsluta sin behandling pga biverkningar kommer bli censurerade från PFS-kurvan, eftersom det inte längre går att utvärdera om pat kommer progrediera eller inte på studieläkemedlet, eftersom de inte längre tar detta, utan nu kommer få en annan behandling
- Om modellerna som gjorts här inte tar hänsyn till censurering, kommer man överskatta number at risk, vilket kommer göra att man underskattar tiden det kommer att nå x events
Rätta mig gärna om jag har fel
5 Likes
Hei @Laaarsas
Neida, jeg tror ikke du har sagt punkt nr 1). Er bare jeg som stadfestet det for min egen del, hvordan jeg ser på sensureringen mtp de to armene.
Vedr pkt 2 så er jeg ganske sikker på at det må være predefinert klare definisjoner på scenarioer på hvem som blir sensurert og hvem som blir ikke. Jeg vil anslå at det kanskje 10-20% av pasientene som må slutte med dobbelt CPI pga intolerabilitet. Uansett så er det som regel Intention To Treat settet som primærendepunktet måles på.
Hvordan man best kan legge inn sensurering i modellene de fagkyndige her har laget og hvordan utfallet deretter vil kunne endre seg har jeg ingen kvalifisert mening om, tror på @ketilaaj at å få til noe slikt på en god måte er vanskelig. Jeg vil tro at studien ville bli kortere/avsluttes tidligere hvis ingen ble sensurert vs med sensurering, hva tenker du?
Sannsynlighetsmodeller er tross alt modeller. Grunnen til at jeg har troa er nettopp fordi det har gått så lenge, vi kjenner rekrutteringstsakten, og vi vet at inklusjons og eksklusjonskriteriene i referansestudiene er like de i INI. Dette, kombinert med at Moderna/Merck viste at en mRNA vaksine trolig har effekt i en liknende setting, holder for meg. Jeg tror Ulti har en god shot til å klare INI 
14 Likes
Nå som vi går inn i andre halvår, oppsummerer @Roc dette på et nivå hvor jeg også henger med. Det blir mitt credo fram til topplinjemeldingen fra INITIUM kommer.
9 Likes
En nokså bastant konklusjon. Kan du kvantifisere hvor mye du mener optimismen er for stor?
1 Like
Ja, det borde det vara, och för PFS gäller att event är progression eller död. För censurering kan olika skäl finnas, tex pat måste byta behandling pga toxicitet, eller att de väljer att hoppa av studien.
Genom att jämföra antalet som blivit censurerade i PFS-kurvan vs OS-kurvan i CM 067 verkar detta vara en rimlig uppskattning. Exakt antal står säkert i artikeln. Jag föredrar dock att vara konservativ, och hade sagt 20%.
Osäker på vad du precis menar här, men det finns inget alternativ där de censurerade patienterna kommer att vara kvar at risk.
Om du menar i det teoretiska och högst osannolika fallet att ingen blir censurerad i INITIUM, så hade ju det lett till att man nått 70 events snabbare.
Vill du utveckla detta? Refererar du till deras IDO1/ PD-L1-vaccin?
2 Likes
Vet inte hur man ska räkna på det. Kanske en minskning av likelihood of success med 20% (ej procentenheter)?
Hvor i all verden får du den prosenten fra? Høres ut som et skudd i blinde, og det blir i tilfelle useriøst.
De som har beregnet har brukt avanserte statistiske modeller og du bare kutter 20 % uten videre?
Du frågade, jag svarade. Jag kollade på hur många som censurerats och ungefär när, och gjorde en gissning. Den är nog inte så mycket värd. Det viktigaste att konstatera är att man måste få med censurering för att modellerna ska bli mer tillförlitliga. Jag hoppas de skickliga personerna som gjort modellerna kan hitta ett sätt.
2 Likes
Hei @Laaarsas
a)
Enig. Det er presis det jeg også sier i mitt innledende innlegg.
b)
Bra, da er vi enige 
c)
Enig i det, er det jeg mener også. Dog så vil de sensurerte pasientene blir brukt i en sensitivitetsanalyse. typisk er at man imputerer endepunkt på disse pasientene på tidspunktet disse ble Lost to Follow-up (censurert) - dvs at man behandler alle censurerte som at det værst tenkelige har skjedd med dem. Finnes andre sensitivtesanalyser også, alt dette er prespesifisert i SAP.
d)
Ja, i det veldig hypotetiske tilfellet, hvis man ikke hadde noen lost to follow up så ville man ha oppnådd endepunkter tidligere og studiens lengde ville ha blitt kortet ned. Som du sier, det er veldig usannsynlig. Ulti og deres statistiker har nok, med veldig høy grad av sannsynlighet, kalkulert inn at X antall pasienter må blir sensurert i deres sample size analyse.
e)
Nope, tenkte på denne: https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/moderna-cancer-vaccine-with-mercks-keytruda-delays-return-deadly-skin-cancer-2023-04-16/
Denne gir håp om at en cancervaksine på sammen dual CPI i melanom gjør kreften immunresponsiv. Denne føler jeg er litt Proof of Concept for hva man prøver å få til. Selvom ikke helt lik sammenlikning selvfølgelig (indikasjon, type vaksine).
10 Likes
Så regnestykket ditt er at 20% av pasientene i studien blir sensurert (nesten dobbelt så mange som i 067!) og dette fører til at prosentene i sannsynlighetskurvene skal reduseres med 20%? Forklar gjerne hvis jeg misforstår deg.
1 Like
Jeg tror det er ganske selvsagt at det er tatt hensyn til censurering i simuleringene . Ketil sier jo det , selv om han ikke går i inn på metoden i særlig grad ( kanskje han har gitt opp å diskutere fordi det ofte fører til nye spørsmål fra vår svenske venn).
Hadde det ikke vært tatt hensyn til censurering, ville simuleringene gitt et KM plot som avvek betydelig fra det tilsvarende plotet for de historiske dataene. Dette er den hellige gral for simuleringen, og det er meningsløst å gå ut fra at «profesjonelle»statistikere, så som Ketil,boblegutten, Polygon osv. ville overse dette. For ordens skyld,det sistnevnte plottet inkluderer censurering.
Censureringen kan hensyntas på flere måter i simuleringene. Man kan bruke en særskilt funksjon på personnivå som utledes av det historiske resultatet. Eller man kan først regne uten censurering , og så legge inn en justeringsfunksjon på «makronivå» slik at det oppnås godt samsvar med KM plottet for de historiske undersøkelsene.
Det hadde vært en fordel om noen av de kjente fagpersonene kunne utdype disse problemstillingene på en bedre måte, slik at vi kan legge denne ballen død.
5 Likes