Hvor logisk er det eventuelt om UV1 fungerer godt i NIPU men ikke i INITIUM?
Et par mulige forklaringer som begge også kan være logiske:
a) Statistikk-teorien: INITIUM kan være type II feil, dvs. UV1 virker, men studien har pga statistiske tilfeldigheter lest av negativ. Da kan vi forvente at UV1 fungerer (greit nok) i NIPU.
b) Indikasjons-teorien: INITIUM gikk i indikasjonen uopererbart malignant melanom, og pasientene i studien gjorde det ekspesjonelt bra – så bra at man kanskje kan anta at UV1 ikke kan bidra med ytterligere immunrespons i en allerede svært immunresponsiv krefttype. NIPU går i malignant pleural mestohelioma, som ikke er veldig immunresponsiv. Dermed virker sjekkpunkthemmere dårligere, og immunsystemet kan kanskje dra nytte av ekstra hjelp, type UV1. Det samme vil gjelde for FOCUS, hvor sjekkpunkthemmere virker, men ikke så bra som malignant melanom.
b2) Se Martins under: Kan også være at graden av sykdom (uavhengig av indikasjon) er avgjørende for hvor godt UV1 virker. Vi kan jo ihvertfall bite oss merke i at NIPU gikk i 2L etter kjemoterapi (som svekker immunsystemet), mens INITIUM gikk i 1L, hvor pasientene tilsynelatende har ganske robuste immunsystemer.
Et lite apropos: FOCUS går i en kreftform som ikke er veldig immunresponsiv, mens DOVACC (la oss håpe den blir gjennomført) går i 2L, etter chemo. Gitt at “svekket immunsystem” kan gjøre at UV1 har effekt, så er det i så fall positivt for Ultimovacs.
Juryen er for tiden ute. Som forklart over, de må ikke nødvendigvis være tilfeldig positiv eller negativ. Men alt som motsir INITIUM resultatet-vil deskreditere det. Og alt som støtter opp om INITIUM-resultatet vil selvfølgelig støtte opp om det. Slik det ser ut – i skrivende stund – trengs det (i min mening) både fortsatt signifikant OS i NIPU + en grad av effekt i FOCUS som ikke lar seg avskrive som tilfeldigheter. Om så skulle inntreffe, tror jeg veldig mange vil begynne å trekke INITIUM-resultatet i tvil.
11 Likes
Forskjellige kreftformer, kan finnes mange grunner til det. Men hovedteorien er vel at jo sykere pasientene er, jo mer fordel har de av UV1. Men det må bekreftes 17. april og på NIPU dataoppdateringen
5 Likes
Så har vi også tidsteorien.
At UV1 trenger lengre tid enn forventet før den oppnår sin fulle virkning.
Det kunne stemme.med f.eks. utviklingen i NIPU, hvor tallene så langt tyder på gradvis større sprik mellom armene.
I så fall kan det ha vært skjebnesvangert å åpne INITIUM tidlig.
1 Like
ja, det kunne være råt, hvis der slippes noget mere data med lidt positiv indikation i en sub-gruppe eller sådan. Aktien kan genvinde utroligt mye, hvis Initium kan fremvise lidt mere end HR=0.95 og endpoint not met. Størst chance må være at der skal gå mere tid og måske modnes OS i rigtig retning…
Kanskje? Jeg tror ikke det kommer noe. For det første: Hadde det dukket opp vesentlige funn som kunne forandre caset, så kunne ikke Ulti ventet én uke med å slippe data, jfr børsreglementet. For det andre: Webcast i åpningstiden? Det betyr jo at selv ikke på de mest inngående spørsmålene som ev. vil bli stilt på Q&A så vil det komme svar av typen “kan påvirke kursen”, som kort og godt betyr:
Ulti har ikke funnet noe.
Men er det negativt? Prøv å snu det hele på hodet: La oss si at det faktisk er signaler i en sub-gruppe? Hva er implikasjonen av det? Riktig: At UV1 ikke virker andre steder. Som igjen betyr at muligheten for at INITIUM er en type II-feil blir mindre.
For caset Ulti / UV1 (totalt sett), så er det beste at det ikke er noen funn i INITIUM, men at det etterhvert kommer ok OS fra NIPU + ok tall fra FOCUS. Da øker sannsynligheten for at INITIUM er en falsk negativ.
5 Likes
Vel tror ikke man skal utelukke noe.
Det kan f. eks plutselig ha kommet nye events i kontrollarmen som endrer resultaret.
Funn kan være gjort i analysene av data. Det må de kunne planlegge offentliggjøringen av når de forventer at funnene er ferdig kvalitetssikret. Det må man kunne tidfeste i forveien. Mulig man også vil bruke ekstern kompetanse i kvalitetssikringen og har avtalt dato for ferdigstillelse.
Webcast kl 1100 utelukker ikke viktig info. Den kan gis i børsmelding om morgenen og deretter utfylles muntlig i webcast. Webcast når globalt og tar de sikte også på internasjonal interesse er det sikkert fornuftig å ta den litt senere enn kl 0800 norsk tid.
4 Likes
Det er jo en mulighet, jfr. ipi+nivo-plottet i malignant melanoma.
Merker jeg klikker litt hvis LUNGVAC ikke blir kansellert, og KM-plottet skiller tidlig.
Og samtidig som LUNGVAC leser av så har OS i INITIUM blitt signifikant.
Ja så bliver der laaaaaaangt op kurs mæssigt. Det “grusomme” er at der er vel ca. 20% chance for Type-2 fejl. Og dersom det er sagen, så vil UV1 finde vejen sin…
Og dersom giver det jo ikke meget mening at regne mulig kurs ud som 2000 NOK i kurs target ved alt det flax og i princippet 20% chance for at det sker ( Type-II ). Så er det en nominel kurs værdi idag på 20% af 2000 = 400NOK og så ellers en ordentlig risiko præmie oven i. Man kan vel sige at markedet regner det for (urealistisk) svært usandsynligt at vi har en type-II fejl.
Mye mystisk fordi 20% er ikke urealestisk svært usandsynligt…
1 Like
20% sjanse for å få type 2 feil var vel ved ukjent resultatet. Boblegutten har beregnet at sjansen for type 2 feil ved HR=0.95 er ca 5%.
…i betydning “den sanne HR=0.60”. Som er langt over hva som er klinisk relevant
Ja, sjansen for at den sanne HR er på 0,6 eller lavere er nok rundt 5%
Men sjansen for at den sanne HR < 0,8 er nok et sted mellom rundt 20% pluss / minus.
Og alt under 0,8 betyr at UV1 vil være interessant å jobbe videre med.
Og det er nå engang 0,8 som avgjør.
1 Like
Kunne vært interessant med kommentar fra @Boblegutten til det.
Husk ar hypotesen for at UV1 virket er HR=0,60 eller bedre. Så sier man at under 0,736 likevel er statistisk signifikant (for 70 events som ikke ble oppnådd)…
Er usikker på om du da kan strekke det til at det fremdeles er 20% sjanse for type 2 feil.
Jeg tar utgangspunkt i at alle sanne HR under 0,8 er “win” nå, fordi det jo vil bety effekt av UV1 i INITIUM som ikke ble vist pga statistiske tilfeldigheter. Man kan snu det hele på hodet, og tenke at det – hvis UV1 skal fungere universelt – også er sannsynligheten for at data fra de andre studiene vil lese av med tydelige effektsignal.
Boble har estimert 5% sjanse for at den sanne HR er 0,6.
Og så vet vi at CRO har estimert den mest sannsynlige HR til å være 0,95.
Det må altså bety at sjansen for at den sanne HR er mellom 0,6 og 0.95 er 45%
De 45% må jo fordele seg i intervallet mellom 0,6 og 0,95.
Gjør du en lineær fordeling, så vil du da se at differansen mellom 0,6 til 0,8 er større enn differansen mellom 0,8 til 0,95. Hadde du spurt meg så hadde jeg bare fordelt de 45 % 25/20, som veldig grovt tilsvarer omfanget av differansene.
Så altså 25% sjanse for at den sanne HR er under 0,8.
Når jeg skriver 20% så er det med utgangspunkt i baksiden av konvolutt-regninga + at jeg altså ikke bruker HR 0,6 som startpunkt, men heller hvilke HR-verdier (< 0,8) som kan få UV1 til å gjenoppstå fra de døde.
Forsøk på en illustrasjon:
3 Likes
Jeg er ikke statistikker men tror du tar feil.
20% sannsynligheten for at det skulle bli en type 2 feil var knyttet til utgangspuntet som var hypotesen på HR=0,60. Da synes det riktigst for meg å beregne nåværende sannsynlighet slik Boblegutten har gjort,og at denne nå er 5%.
Vi får se. Det over er ikke akkurat en veldig nøyaktig utregning, men grovt sett mener jeg at det er rundt 20-25% sannsynlighet for at den sanne HR i INITIUM er under 0,8.
Jeg har bare forandra siktepunktet fra hva jeg betegner som “suksess” eller ikke.
[og det har jeg gjort, fordi jeg personlig setter en grense på HR 0,8 – sannsynligheten for et resultat under det, er på mange måter også sannsynligheten for at UV1 fortsatt har et universelt rasjonale]
Får håpe noen fra U-Stat Clan gidder å ta en liten kikk på duplo-utregningene mine. Jeg tror ikke jeg er så veldig off. Altså, kan godt være jeg treffer Nova Scotia og ikke Newfoundland, men har likevel kommet meg over Nord-Atlanteren 
3 Likes
Ja vi får se. Det å flytte utgangspuntet slik du gjør mener jeg er feil. Studien har bare to hypoteser, nullhypotesen (ingen virkning) og HR=0,60 (virkning). Å ta utgangspunkt i HR=0,80 blir å innføre en tredje hypotese som ikke foreligger.
Det at HR<0,736 er et statistisk signifikant resultat for 0,60 hypotesen mener jeg er noe annet.
4 Likes
Boble skrev en del om dette her. For øvrig helt på linje ang NIPU og FOCUS
For øvrig kan en skjev fordeling av pasienter med pseudoprogresjon være nok til å velte en studie som INITIUM (fagfolk må gjerne korrigere) Min utheving:
The initial report of immune-related response criteria in patients who received ipilimumab for treatment of melanoma found that 9.7% of patients (22 of 227 patients) had clinical responses (partial response and stable disease) that would have been misclassified as disease progression by WHO criteria.7 Patients who had responses consistent with both WHO and immune criteria had a reported median survival of 31.2 months (95% CI, 27.8 to 31.2 months), whereas the median overall survival in patients with responses consistent with immune criteria only have not been reached (95% CI, 13.5 months to not reached), and these patients had improved survival profiles compared with nonresponders.
3 Likes
Jeg mener at det eksisterer to narrativ for UV1 – som universell kreftvaksine that is – akkurat nå:
-
INITIUM er en reell fail og sann HR > 0,8, og resten av studiene kan kastes på dynga og avskrives som ren yatzy / ønsketekning.
-
INITIUM har en sann HR < 0,8. Da er vi tilbake på hesteryggen igjen. For om studien er klinisk signifikant etter fase III-kriterier, så gjelder alt som har hendt til nå. Da er det INITIUM som er outlier, rent statistisk. Og i så fall vil vi trolig kunne forvente ok OS i NIPU, og om ikke PE met i FOCUS (PE er fortsatt 6mnd PFS), så kanskje vi får noen OS tall som tenderer i riktig retning… I så fall lever håpet videre.
Det universelle caset er fortsatt det som er suverent mest bull for Ulti. Og derfor tenker jeg det er greit å få kvantifisert litt hva sjansene for det er.
Jeg tipper basert på duplo-kalkulasjonene mine 75%-80% for reell INITIUM fail (sann HR > 0,8) og 20-25% for “det er fortsatt muligheter her” (sann HR < 0,8).
3 Likes
Synnes det ble så mye sannsynlighets regning at jeg fikk lyst til å fortelle at jeg i dag ble fortalt at en kineser (synsk for sådan) for 10 år siden spådde at vi i 2024 blir å løse kreft gåten. Hvilke selskap er nærmest til å klare det?
- jeg gikk inn i Januar og kan fortsatt ikke forstå at jeg klarte å bomme så mye på risikovurderingen min…
4 Likes