Vel, det gir jo mening å skrive at bemcentinib er relativt lite potent og spesifikt i den cellekulturen de har brukt (LN229) når de har en IC50 på 1800 nmol/L (1.8 umol/L), som er 100 ganger høyere konsentrasjon enn Rigels 14 nmol/L i originalpublikasjonen der de karakteriserte bemcentinib (R428)(Cancer Res (2010) 70(4):1544–54)…
2 Likes
Der har du et godt eksempel på at data er relative og avhengig av metode og modell.
At BEMs IC50 devierer fra nanomolar til micromolar range avhengig av cellelinje man tester druget i øker jo usikkerheten rundt medikamentet….
Ser jeg jeg glemte å svare deg på kommentaren om usikkerhet i reproduserbarhet.
-
Hvordan tallene ville være for kliniske studier og reproduserbarhet: jeg vil mene at terskelen er relativ høy for å teste samme klasse medikament i samme setting når et annet medikament av samme klasse tidligere har feilet. Kliniske studier koster som kjent mye mer en prekliniske studier (som regel). For å teste noe liknende hvor andre har feilet krever høy conviction, risiko appetitt og god kapitalisering. Det som er mer gjengs er at flere kaster seg på samme indikasjon med legemiddel av samme klasse når noen andre før dem har vist effekt. Typisk me too strategi. Reproduserbarheten er større for positive data enn for negative altså.
-
Her en god kommentarartikkel i Nature om problemstillingen rundt preklinisk reproduserbarhet. Her kan du lese om Amgen som kun lyktes å reprodusere 6 av 56 viktige prekliniske funn i cancer. Hvor de ikke klarte det selv tok de kontakt med de opprinnelige forskerne og hørte om de kunne forsøke å reprodusere forsøkene sine selv. Noe samme approache og funn fant også Bayer, hvor de mente at kun 25% av prekliniske publiserte funn kunne valideres og deler var verdt å følge opp.
Dette er trolig poenger jeg har kommet med tidigere ja, men jeg synes dette er verdt å bringe opp nettopp fordi så mye feiler i klinikken, men fungerer perfekt preklinisk.
2 Likes
Ja, det er nok de fleste enige om. Men om det er et eksempel på manglende reproduserbarhet når man tester i ulike modeller, avhenger av hva man mener med reproduserbarhet.
Det er vel heller normalen enn unntaket at man finner ulik effekt i ulike cellelinjer fra ulike organer. Ref ulike modeller ovenfor.
Når det gjelder den høye konsentrasjonen så er antakelig en annen mekanisme involvert:
Chen et al (2018) fant også at R428 (bemcentinib), men ikke LDC, hemmer en annen kreftcellelinje (en human non-small cell lung carcinoma cellelinje) når man kommer opp i konsentrasjoner på um. Dette kunne motvirkes av en apotoptose-inhibitor. De foreslo derfor: “Taken together, these results suggested that R428 induced cancer cell apoptosis not through inhibiting Axl. There must be additional targets that were responsible for the R428-induced apoptosis”.
Ikke bare dagan, men også kveldan og helgan.
Hva tenker folket her på tek. om aksjekursen i BergenBio fremover. Virker som om stemningen på forumet hos finansavisen har litt mere troen på en markant opptur.
Tenker den blir liggende i intervallet 10-13 øre i laaaang tid. Negativ fase 1 vil føre til stort fall. Positiv fase 1 vil føre til midlertidig oppgang. Utlisensiering av tilvestamab vil føre til midlertidig oppgang. Ved Q3 23 og i april 24 vil det mest sannsynlig bli 1,25 milliarder nye aksjer tilgjengelig til en pris 10-13 øre.
Like greit å ha tegningsretter eller kjøpe aksjer i mars 24 - da vet man mere hvordan det spiller seg ut (uten å ha risikoen ved dårlige studier). Blir fase 2 en stor suksess må BF inn for å kjøre fase 3. lykkes de med alle fasene kan selskapet fort bli verdt 1-2 milliarder USD. High risk.
3 Likes
Så kan man spørre om denne cancercelle-apoptosen som kan oppnås i uM-området i cellelinjer er klinisk relevant.
Hvilke vevskonsentrajoner av bemcentinib som kan oppnås klinisk var et av spørsmålene den pågående glioblastomstudien ved Johns Hopkins ønsket svar på. Ifølge deres interimdata oppnådde alle de 5 første pasientene bemcentinibkonsentrasjoner på over 1 uM i tumorvevet. Dermed var deres konklusjon: “CONCLUSIONS: Bemcentinib readily distributes in brain tumor tissue following oral administration. The study continues to complete accrual for the remaining 15 patients.”
1 Like
Denne glioblastomstudien baserer seg på premisset/funnet om at BEM har en IC50 på 14nM og dermed er en 100 ganger mer selektiv hemmer av AXL kinase enn andre kinaser. Med denne antagelsen, at BEM har en IC50 på 14 nM, ønsker de så å behandle glioblastom pasienter med BEM i doser høye nok til å minimum oppnå lokal tumorkonsentrasjon av BEM på 1uM (altså 1000 ganger høyere enn IC50). Rasjonale for dette er at de anntar at de med uM konsentrasjoner vil ha fullstending hemming av AXL kinase (siden IC50 ligger i nanomolar range). Sagt på en annen måte, å oppnå vevskonsentrasjon på micromolar range gir mening hvis reseptor affiniteten (Kd) ligger på nanomolar range for 50% hemming. Dog, hvis den virkelige IC50 for hemming av AXL skulle ligge på micromolar range så vil man trolig ikke se fullstendig hemming av AXL før man er i sub-millimolar range (!).
Selvfølgelig, jeg også håper BEM fungerer i glioblastom. Det er en drittsykdom. Men at IC50 skal variere mer enn 100 ganger i ulike cellesystemer som har ekspresjon av samme reseptorer/kinaser er litt merkelig. Klart man kan forvente forskjeller fra cellesystem og målemetode, men en >100 ganger ulikhet i EC eller IC50 er stor og skaper usikkerhet. Det beste ville være å vise bindingsaffinitet (Kd eller Ki) ved å bruke SPR eller ITC, heller det en ulike in vitro cellesystemer. Forresten, i arbeidet fra Riegel (Holland et all 2010) fant de IC50 og EC50 i ulike cellesystemer til å begge ligge på rundt 14nM, så ikke store deviasjonen der selvom det ene var HeLa celler og det andre var kinase assay.
1 Like
Ja, det er vel bakgrunnen for at tallet 14nM går igjen diverse steder, inkl. i abstraktet du linker til.
Og vi kan være enige om at dette er en diagnose man ikke ønsker seg. Blant de dårligste prognosene av alle kreftsykdommer, om ikke den aller verste.
Her nevnes det i en bisetning enda en mulig konkurrent som jeg ikke har hørt om før. Legg merke til at det er første linje i NSCLC med STK11: https://www.pharmaceutical-technology.com/news/jacobio-breakthrough-designation-glecirasib/
Jacobio is also currently conducting a pivotal Phase I/II monotherapy study in China evaluating glecirasib in STK11 [a germline mutation] co-mutated NSCLC patients in the front-line setting.
1 Like
Vi venter fortsatt på at selskapet via en institusjon/samarbeidspartner skal legge frem resultater fra på ARDS, men regner med at selskapet eller samarbeidspartneren vil være med på denne workshoppen. Tydelig at senvirkninger fra Covid etc har gjort at det er større behov og satsning på medikamenter innen disse indikasjonene.
Sammenhengen er ikke veldig opplagt her. Dette er en hemmer til bruk ved KRAS G12C-mutasjoner, altså en annen mutasjon enn STK11, men KRAS og STK11-mutasjoner finnes av og til i samme pasient, med en overlapp på 29%. I den aktuelle studien tester man såvidt jeg kan se denne KRAS G12C-hemmeren alene. Bemcentinib brukes derimot ved STK11-mutasjoner sammen med sjekkpunkthemmer for å aktivere T-cellene når sjekkpunkthemmerene mister sin effekt.
Forøvrig er også KEAP1-mutasjonen med i studien i tillegg til STK11, her er den på clinicaltrial gov (JAB-21822 er det samme som glecirasib):
A Study of JAB-21822 in Advanced or Metastatic NSCLC With KRAS p.G12C and STK11 Co-mutation and Wild-type KEAP1: A Study of JAB-21822 in Advanced or Metastatic NSCLC With KRAS p.G12C and STK11 Co-mutation and Wild-type KEAP1 - Full Text View - ClinicalTrials.gov
“Kapitalen vil i all hovedsak brukes til vår hovedstudie innenfor ikke-småcellet lungekreft. I denne studien forventer vi å presentere vesentlige nyheter det neste halvannet året, sier Martin Olin, administrerende direktør i Bergenbio i børsmeldingen”
Hva tror dere nyhetene her vil innebære?
At de har fullrekrutert STK11 studien og har avansert studien fra fase 1 delen ril fase 2 delen av protokollen. Selve avlesningen av studien skjer dvel i august 2025.
Bruker de nesten 2 år på fase 2 av studien? Det høres vel mye ut? Pengene holder neppe så langt som august 25.
Skjønner hva du mener, men dette er tidslinjer selskapet selv har kommunisert ref ClinicalTrials.gov (bilde under) og protokollen som sier:
Participants with previously untreated locally advanced (Stage IIIb/IIIc)/metastatic (Stage IV) non-squamous NSCLC without actionable mutations will receive bemcentinib dose 1 once daily until a reason for discontinuation has been met or for up to 2 years, whichever occurs first along with CIT (Pembrolizumab infusion followed by pemetrexed and carboplatin).
1 Like
Så jeg tror selskapet vil kjøre en emisjon før største verdidrivende data foreligger (STK11 studiedata).
Når de nå nylig har hentet penger, burde det vært godt redegjort hvor langt pengene strekker og hvilke verdidrivende data man kom til å erverve med disse pengene. Og dermed indirekte, hvilke data man planlegger å ha for å hente ytterligere penger.
Mulig dette er klart for andre her, men ikke helt meg.
Hvis vi skal forholde oss til det selskapet (les Olin) har kommunisert (sjekk Carnegie webcasten Nojoy publiserte), så kan vi i tillegg til Roc’s høydepunkter, forvente oss en del preliminary data i Q4-24 på BGBC016 men ikke overal survival. De har også kommunisert at en velrennomert amerikansk institusjon skal presentere flere STK11 data i løpet av 2H 2023. De mener at de skal være mulig å få en partneravtale på preliminary data, men jeg for min del tror de vil vente til de kan maksimere en eventuell partnerdeal, dvs en ny emisjon, men hvis forhåndsdata er gode vil det bli på andre kurser enn nå.
1 Like
Hva slags preliminære data tenker du vil være tilgjengelig og robuste nok for en partneravtale ved Q4-24?
Pasientene skal følges i 2 år hvis ikke de opplever endepunkt og studien startet å rekruttere for drøye 8 måneder siden.
Jeg tenker du har rett, men jeg gjengir bare det Olin sa ved siste korsvei.
1 Like