Moderna sitt abstract er ute:
Background: Targeting of mutation-derived epitopes (neoantigens) by T cells has been demonstrated to drive anti-tumor immune responses. mRNA-4157 is a novel mRNA-based personalized cancer vaccine, which encodes up to 34 patient-specific tumor neoantigens. It was hypothesized mRNA-4157 could synergize with adjuvant pembrolizumab to improve recurrence free survival (RFS) in patients with resected stages IIIB/IIIC/IIID and IV melanoma.
Methods: Eligible patients with completely resected, high-risk cutaneous melanoma were randomly assigned 2:1 (stratified by stage) to receive mRNA-4157 in combination with pembrolizumab or pembrolizumab alone. mRNA-4157 (1mg) was administered intramuscularly every 3 weeks for a total of 9 doses and pembrolizumab (200mg) intravenously was given every 3 weeks for up to 18 cycles. Safety was evaluated as a secondary endpoint. RFS in the overall intention-to-treat population was the primary end point. The study was designed with 80% power to detect a hazard ratio (HR) of 0.5 with an overall 1-sided type I error of 0.1 when a total of 40 RFS events were observed. The primary analysis for RFS was specified to occur after all patients completed a minimum of 12 months on study and at least 40 RFS events were observed.
Results: 107 patients received the combination of mRNA-4157 with pembrolizumab and 50 patients were treated with pembrolizumab monotherapy. Recurrence or death was reported in 24 of 107 patients (22.4%) in the combination arm and in 20 of 50 patients (40%) in the monotherapy arm, at a median follow-up of 101 and 105 weeks respectively. 18-month RFS rates (95% CI) were 78.6% (69.0%, 85.6%) vs 62.2% (46.9%, 74.3%) in the combination and monotherapy arm respectively. The combination showed protocol defined statistical significance and a clinically meaningful improvement in RFS compared to pembrolizumab, with a reduction in the risk of recurrence or death by 44% (HR = 0.561; 95% CI: (0.309, 1.017); stratified log-rank test 1-sided p-value of 0.0266. The majority of treatment related adverse events were Grade 1/2. The number of patients reporting treatment related Grade ≥ 3 adverse events was generally similar between the arms (25% vs 18%, respectively). The most common mRNA-4157 related Grade 3 event was fatigue. No Grade 4 or Grade 5 events related to mRNA-4157 were reported. No potentiation of immune-mediated adverse events were observed with the addition of mRNA-4157 to pembrolizumab.
Conclusions: mRNA-4157 in combination with pembrolizumab as adjuvant therapy for resected high-risk melanoma significantly prolonged RFS compared to pembrolizumab without an increase in clinically meaningful adverse events. These results are the first to demonstrate improvement of RFS over adjuvant standard of care PD-1 blockade in resected high-risk melanoma and provide the first randomized evidence that a personalized neoantigen approach is potentially beneficial for cancer patients. A phase 3 study will be initiated in patients with melanoma.
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10243
Ny pressemelding også:
Studien:
Og det andre:
Background: The open-label randomized Phase 2 mRNA-4157-P201/Keynote-942 trial met its primary endpoint of prolonged recurrence free survival (RFS) in patients with resected high-risk stage III/IV melanoma. Tumor immunogenicity provides a favorable landscape for inflammatory processes associated with clinical benefit to checkpoint inhibitors (ICI) and tumor mutational burden (TMB) has been shown to be an independent predictor of treatment outcomes in patients treated with ICI therapy. mRNA-4157 is a novel mRNA-based personalized cancer vaccine which encodes up to 34 patient-specific tumor neoantigens. Here we report analyses of baseline biopsies from the trial to explore the novel mechanism of action hypothesized to augment endogenous anti-tumor responses and generate immunity to additional tumor neoantigens.
Methods: Paraffin-embedded formalin-fixed baseline tumor core biopsies underwent whole exome sequencing (WES) and whole transcriptome sequencing. According to the established WES genomic score for pembrolizumab, the TMB high threshold utilized for analysis was 175/exome (10 mutations/megabase per F1CDx). The distribution of TMB expression in baseline tumor samples across study arms and their association with the primary RFS endpoint was evaluated. The association with RFS of other markers of inflamed tumors, including those established for pembrolizumab (e.g. gene expression profile (GEP) and PD-L1 expression) was also assessed.
Results: The RFS benefit of mRNA-4157 and pembrolizumab combination compared to pembrolizumab monotherapy observed in the intention-to-treat population was maintained with a similar treatment effect magnitude across both high (HR = 0.65; 95% CI: 0.3, 1.5) and low (HR = 0.59; 95% CI: 0.3,1.4) TMB subpopulations. In line with observations from historical data for pembrolizumab, improved RFS was observed in high TMB compared to low TMB patient subgroups in the pembrolizumab monotherapy arm. The trend for increased RFS benefit in the high TMB subpopulation was maintained in the mRNA-4157 and pembrolizumab study arm. Additional subgroup analyses (e.g. GEP and PD-L1) were assessed and will be discussed.
Conclusions: Our results indicate that mRNA-4157 demonstrates improvements in RFS irrespective of TMB status when administered in combination with pembrolizumab compared to pembrolizumab monotherapy in patients with resected high-risk cutaneous melanoma. The novel mechanism of action of mRNA-4157 may both deepen the activity of pembrolizumab and broaden the population of patients that can benefit from immune therapy. The association between TMB and mRNA-4157 treatment effect will be further explored in upcoming planned studies.
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10404
Studien:
Slidene fra den første presentasjonen, nå rettet opp av Moderna etter at jeg (først via meldinger til alle som la ut plottet) eller noen andre påpekte at det KM-plottet som ble presentert på konferansen hadde en ganske stor feil. Veldig drøy hendelse egentlig! Tydeligvis ok å presentere noe på en av verdens største og viktigste konferanser, og så bare endre det og late som ingenting etterpå.
Oppkjøp i bioteksektoren like vi jo:
10,8 milliarder USD, det er jo penger det også…
IPO på $19. Gikk fra $41 dagen før fase II data som dette er basert på, til $110, hvor den har ligget ganske flatt siden, og så altså den “arrogant runde” summen $200 i oppkjøp. Disse bevegelsene kan jo være interessante å ha som referanse 
Verdsatt til ca. 2 milliarder dollar på 41 $. Så da var de kanskje riktigere priset før resultatene enn enkelte andre selskaper vi kjenner til.
Men la oss se litt på det nå rettede KM-plottet til Moderna. Det er ting jeg fortsatt ikke skjønner med dette:
Om man ganger antall friske i utgangpunktet i de to armene med de prosentene som står for 12 og 18 måneder, så får man ikke hele antall eventer. Hvorfor ikke det? F.eks. er 77,1% av i utgangspunktet 50 pasienter, 38,55 friske pasienter i kontrollarmen ved 12 måneder. Why?
I plottet kan man ganske greit lese av for i hvert fall kontrollarmen at det var 11 eventer mellom 0 og 12 måneder, mens det var ytterligere 7 eventer ved 18 måneder. Regner man på disse tallene får man ganske andre prosenter enn det Moderna rapporterer.
Det er litt vanskeligere å lese av eksperimentell arm, men man kan lese 17 eventer i eksperimentell arm ved 12 måneder, og ytterligere 5 ved 18 måneder. Dette stemmer også med at det er ytterligere to i begge armene fram mot avlesning, og det de rapporterte ved 23/24 måneder, nemlig 24 eventer i eksperimentell arm og 20 eventer i kontrollarmen.
Her er først basert på prosentene Moderna rapporterer:
| eksperimentell | kontroll | Forholdstall | |
|---|---|---|---|
| 0mnd | 107 (100%) | 50,0 (100%) | |
| 12mnd | 89,2 (83,4%) | 38,6 (77,1%) | 0,92 |
| 18mnd | 84,1 (78,6%) | 31,1 (62,2%) | 0,79 |
| 23/24 mnd | 83,0 (77,6%) | 30,0 (60%) | 0,77 |
Her får man altså fraksjoner av eventer på 12 og 18 måneder på alle fire punkter.
Så eventer og tilhørende prosenter basert på hva man kan lese ut av plottet:
| eksperimentell | kontroll | Forholdstall | |
|---|---|---|---|
| 0mnd | 107 (100%) | 50 (100%) | |
| 12mnd | 90 (84,1%) | 39 (78%) | 0,93 |
| 18mnd | 85 (79,4%) | 32 (64%) | 0,81 |
| 23/24 mnd | 83 (77,6%) | 30 (60%) | 0,77 |
CEO i Moderna Stéphane Bancel har uttalt at han håper mer modne data vil senke HR ytterligere enn det de rapporterte i går. Om man ser på forholdstallene i begge disse tabellene, så gir det ham et berettiget håp om det. Men den første tabellen gir ham (og andre) en del mer berettiget håp enn den andre tabellen.
Da jeg først så feilen i dette plottet som en haug med bransjefolk og klinikere hadde postet på twitter uten å kommentere feilen, så tenkte jeg først at jeg mest sannsynlig dreit meg ut med å påpeke den. Moderna kan da ikke drite seg ut på den måten?! Men så var det altså det. Er det mulig at det er flere feil, og i selve tallene de rapporterer? Igjen, det virker for drøyt til å stemme.
Helt enig!
Slike Late Breaking Trials er ofte vanskelig å time riktig mht å ha dataene klare iht kunne presentere når kongressen er satt. Det er derfor late breaking ofte har egne frister; dataene er fote ikke er klare ved opprinnelig frist som ofte er 4-5 månder før kongressen. På slike late brekaing har det også skjedd at selskap trekker sine presentasjoner som har blitt godkjent til late breaking etter at dataene ikke er gode. Ifbm å få aksept på å få late breaking er det flere som også satser på å få ut publikasjonen (typisk NEJM) samtidig med late breaker presentasjonen slippes. Det medfører ekstra stress og tydelig ikke noe Moderna har klart å få til. Trolig har de vært i tidsnød.
Du har rett i y-aksen var feil. Jeg tippe at de også selv må ha fanget opp etter at at de sendte inn presentasjonen. Forklaringen kan være at enten så har de selv sendt inn feil versjon av presentasjon (versjonen før kvalitetskontroll) eller så var rakk de ikke å kjøre kvalitetskontroll før fristen.
Deres angivelse av fraksjonerte events gir heller ikke mening. Merkelig at dette ikke har blitt rettet opp eller kommentert av andre.
Moderna med dette viser jo litt at de ikke har samme kvalitet som BP, selvom mcap tilsier noe annet.
@Boblegutten påpekte at sensurering påvirker prosentene, og @Inkognito666 påpekte at om man ser nøye etter, så starter kontrollarmen med et kryss. Dersom dette er to kryss oppå hverandre, så er det 48 pasienter man regner ut i fra ved 12mnd, og ikke 50. Da får man 37/48 som er 77,1%. Så avblås alarmen. Jeg sletter ikke innlegget, men det kunne jeg egentlig ha gjort.
Fair enough, hadde vært spesielt ille å fremdeles ha feil i presentasjonen etter at de har rettet opp y-aksen
XBI som er en ETF for biotech sektoren i USA fortsetter oppgangen 
. Burde gi håp om oppgang i Norge også, men det ser ut som om kun ULTI aksjer etterspørres (det er selvfølgelig bra, men jeg har aksjer i flere andre også 
)
Sikkert ikke all verden å si for GSK sin fremtidige inntjening og nåværende verdsetting, men likevel veldig positivt i et større perspektiv. Som de fleste vet, så er det et prekært behov for ny antibiotika, og denne er en av ytterst få som er under utvikling, og særlig i sen fase:
“Most of the antimicrobial agents in the clinical pipeline are derivatives of existing classes.
Of the 27 antibiotics, only six fulfil at least one of the four WHO innovation criteria. Of these six, two topoisomerase inhibitors (zoliflodacin and gepotidacin) are in Phase 3“
Radium Podcast 265 er tilgjengelig
Mest om Nykode, men også litt bredere tema, så verdt å lese :
Interessant lesing. Muligens relevant for NYKD her i Norge og evt andre?
Nykode leverer etter eget sigende fabelaktige resultater… På en uke er de altså opp 4,34 %. Er der noe særlig vits å satse på biotech i Norge? Jeg er all inn i ultimovacs 