De har bare penger til én selvfinansiert da. Selvfølgelig. Og det blir med VB10.16. Det var rimelig klart i Radiumen for noen uker siden.
Toleranse og autoimmunintet er forøvrig samme program
- 1: Dataene er gode nok til at utbytte stemmes ned så selskapet kan fortsette med dagens cashbeholdning
- 2: Dataene gode nok til at det både kjøres en emisjon samtidig som at utbytte betales ut til eksisterende aksjonærer
- 3: Dataene gode nok til at de henter penger på andre måter (avtale/upfront)
- 4: Nei til de tre øverste. Selskapet fortsetter med en kandidat med redusert cash-beholdning etter utbytte
0 stemmegivere
3 Likes
Det jeg fortsatt ikke klarer å få hodet mitt rundt, er hva Roche tenkte da de for fem år siden betalte over to milliarder kroner for at Nykode skulle bruke fire år(!) på å kjøre N-02 som pretty much var designet helt likt N-01 og dermed ikke kom til å fortelle dem noe vesentlig nytt. Og så da, etter å fått bekreftet at .NEO nok en gang resulterte i bred, relevant og kraftig immunrespons, terminerer avtalen og blåser de milliardene. Hvorfor satte de ikke krav om større hastighet?! Hvorfor designet de den ikke i én indikasjon og i litt mindre syke pasienter for å få i hvert fall litt tydeligere signaler på klinisk effekt? Hvorfor brukte de ikke noen titalls millioner dollar til på en fase 2?
Sannsynligvis fordi Roche / Genentech på det tidspunktet satset på immunologi, ledet av Ira Mellman og hans vyer for feltet. Det var også han som var primus motor for Nykode-dealen, sikkert som del av et bredere forskningsprogram innen feltet. Genentech la ned immunologiavdelingen i august 2024 og Ira Mellman sluttet… med han forsvant også eventuelle langsiktige planer for Nykode-samarbeidet. Det er interessant at VB10.Neo ble gitt tilbake kun uker etter ferdigstillelse av studiet. Resultatene var neppe verdt noe for Genentech, den tid de ikke kan brukes til noe uten å legge enda mer penger på bordet (i et område de ikke satser på og hvor miljøet som jobbet med det har blitt omprioritert til andre oppgaver / sluttet)
Edit: Etter hva jeg forstår, så var dette en del av en shake-up i Genentech, hvor en del mener at selskapet var for forskning / akademisk orientert og ikke fokusert på det kommersielle… hvilket kanskje understøtter det Polygon skriver
1 Like
Jeg tipper avgjørelsen for kjøpet var ganske toppstyrt. En eller annen i toppledelsen var overbevist, sikkert via KOLs, om at neoantigenvaksiner er the shit. Når noen i toppledelsen bestemte seg for at dette skulle de ha, har de under bias for å please og gjennomføre dealen. Videre tror jeg hele opplegget rundt «immunresponser» som kliniske endepunkter har vært og er vanskelige å tolke og relatere til klinisk relevans, slik at Nykode fikk sikkert overtalt Roche til å la dem fortsette å implementere sitt Mikke Mus design.
Nå er det jo nettopp dette designet og spesielt endepunktene flere av oss har klaget over i lang tid.
1 Like
Den var heftig 
Men mener du seriøst at immunologiavdelingen ledet av Ira Mellman kanske ønsket seg en liten randomisert fase 2 i en enkelt indikasjon i stedet for denne sekkestudien? Og at Nykode var i en posisjon til å snakke dem vekk fra det? Virker far fetched for meg
Anyway. Tror vi alle kan være enige om at det var politikk og ikke dårlige data NÅ som terminerte avtalen. Kanskje manglende data, men ikke dårlige data
Var nok ett poeng å få resultater med deres egen sjekkpunkthemmer atezolizumab, men selvfølgelig enig i at det burde vært en større og raskere studie.
1 Like
Vi bare spekulerer jo her. Av hva jeg har hørt så ble avtalen fasilitert via KOLs som samarbeidet med Genentech og også Vaccibody. Om dette stemmer og om denne/disse KOL(s) overtalte Ira eller noen andre i toppledelsen vet jeg ikke, men en kan fort tenke seg at når noen i toppledelsen er keene på dealen så skal det litt til å være 2-3 hakk under og argumentere imot. Dette var tross alt i perioden Moderna var verdens dyreste privateide biotech uten å ha publisert noen særlig data og det var en del hyle rundt neoantigenvaksiner. Det er mange eksempler der ute på svært dårlig due diligence arbeid selv av eksperter, spesielt når det innføres bias.
1 Like
Kan være veldig med på din beskrivelse av beslutningsgrunnlaget for å inngå avtalen. Det jeg ikke forstår er at når de engang bestemte seg for den; at de skulle avtale at Nykode skulle bruke fire år på en studie som ikke ga dem bedre beslutningsgrunnlag for videre utvikling. Det jeg synes er far fetched er å tro at det var Nykode og ikke Genentech/Roche som kunne diktere de betingelsene
2 Likes
Enig i det. Ser ut som at Genentech har førte en hands off tilnærming og overlot design og execution til neoantigenekspertene…
Også enig i at dataene er ikke dårlige per se, men slik jeg ser det, mangler klinisk relevans og dermed derisker ikke for videre løp. Hvis noe, så virker endepunktene og seleksjon av det som meldes å ikke være validerte parametere og bærer litt preg av rapportering av det man fant som var positivt…litt ala det man ser i dyrestudier.
Det høres ut som du insinuerer at de kun velger ut positive elementer, og ikke eventuelle negative. Kan de virkelig gjøre det?!
Disse studiene har som sitt primære endepunkt å kartlegge safety. Det er dette som studien er statistisk skalert til å fange opp først og fremst (power). Deretter er det de sekundære endepunktene som betyre noe og alt som er omtalt som eksplorative er “fisketur”.
I VB.NEO abstracted fremkommer det ikke spesifikt hva som er endelunktene (selvom det er safety og klinisk effekt som er hovedmålet med studien). Det fremgår heller ikke fra teksten hva de har a priori definert som immunresponser, som trolig er eksporative endepunkter. Dermed kan en annta at det er mange ulike parametre de måler og det er sannsynlig (og vanlig) at de her rapporterer det som kom best ut, mens det som var nøytralt omtales ikke (siden det har lavere impact).
I VB.10.16 studien oppgir de endepunktene: "Primary endpoints were safety and objective response rate per RECIST v1.1. Secondary endpoints included overall survival (OS) and HPV16-specific T cell responses via IFN-γ ELISpot (n=36). Predefined exploratory endpoints included systemic immunosuppression and TME inflammatory status in baseline tumors, assessed via myeloid cell counts (baseline to ~week 9, n=47), flow cytometry (T cell/myeloid-derived suppressor cells [MDSC] ratio, n=21), and gene expression analyses (n=29)."
Det som derfor er mest relevant å se på her er safety og objektiv response rate målt ved RECIST v1.1. Deretter overlevelse og HPV16-spesifikke T cell responser målt ved IFN-γ ELISpot (n=36). På eksporativt basis måler de en hel rekke ting, inkludert det de velger her å rapportere.
Hvis du dermed ser hva de vektlegger å oppgi av resultater så er det en mish mash av deler av det ene sekundære endepunktet samt enkelte av de eksplorative endepunktene, i tillegg oppgir de immunresponser fra enkelte av de som svarte på immunbehandlingen (det var 47 pasienter som de hadde i hvor kun 9 svarte på immunbehandlingen, hvorav 3 hadde complete respons og 6 hadde partiell respons) og kun 5 av disse 9 hadde genesignatur ved baseline. Deretter rapporteres det responser fra subgrupper som man først selekterer basert på eksporative endepunkter.
Hele opplegget er cherrypicking slik jeg leser dette. Noen andre må gjerne dele sin tolkning av dette.
I den grad man tror det er Nykode som “siler” bort eventuelle negative resultater er det viktig å ha i mente at det IKKE er selskapet som står som “presenter” av posterene, men disse to professorene:
VB10.16
VB10.NEO
Så kan man jo tenke litt på om man tror at de står med ljugekors på ryggen når de står ved siden av sine postere.
1 Like
Altså det er bare å se på clinicaltrials det:
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05018273
Der står det som sekuyndærendepunkt i tillegg til “obligatoriske” kliniske responser: “Assessment of the antigen-specific immune response elicited by VB10.NEO administered in combination with atezolizumab”
Og det er akkurat det de rapporterer på den posteren også. Er ikke noe cherrypicking der
Ingen som sier at de siler bort negative resultater, men at de rapporterer der de finner effekt og ikke viser de data hvor de ikke finner noe effekt er ikke noe nytt…mer vanlig enn uvanlig.
Jeg svarte vel @tverilytt så jeg skjønner ikke hvorfor du skulle føle deg truffet eller hadde behov for å kommentere mitt innlegg.
Takk til dere for utdypninger og forklaringer 
At det ikke rapporteres rundt ting som er nøytralt eller ikke har effekt er greit nok. Men hvis en eller annen negativ effekt skulle forekomme, så bør vel det få komme fram. Var det som var bakgrunnen for spørsmålet.
Mitt poeng og bemerking om cherrypicking var rettet mot VB.10.16 studien som mitt innlegg primært omhandlet.
I abstracted er sekundærendepunktet, som omhandler immunrespons, defindert som:
Som du ser, eksplorative endepunkter inkluderer immunsupresjon og TME betennelsesstatus. Både immunsupresjon og TME er veldig brede begreper og kan måles på mange ulike måter. Disse ulike måtene er (forhåpentligvis) predefinert i studiens SAP (statistical analysis report) og forståelig litt mer rundere definert i protokollen. Det som nå rapproteres i abstracted, er mest trolig et av de flere ulike måtene de måler immunrespons og TME status. Dette fremgår også fra formuleringen i abstractet.
Mitt poeng er at det er sannsynlig at det som rapporteres i abstractet er det som man finner mest positivt og det som feks er nøytralt (og dermed ikke så interessant) blir ikke rapportert. Eks på andre ting som de trolig måler, men ikke rapproterer feks infiltrasjon av Treg celler, ulike makrofag subklasser. tumor assosierte fibroblaster, øvrig cytokine og chemokin repons etc etc
Poenget mitt er at i en så liten pasientpopulasjon hvor man skyter veldig bredt (altså måler mange ulike parametere på eksplorativ basis) så er sannsynligheter stor for å få et eller annet signal som passer narrativet og man derfor rapporterer. Derav min oppfatning at dette bærer litt preg av molekylærbiologisk cherrypicking.
Som referanse, under er bilde av protokollen på VB-C-03 protokollen hvor endepunktene er definert. Du kan selv se hvor bredt de eksporative endepunktene er definert her og i SAP er det nok mer spesifisert. I praksis, så er sannsynligheten stor for å finne finne et eller annet av “interesse” når det ikke er krav til statistikk siden materiale man jobber med er så lite og diverst. Det er derfor man vektlegger klinisk validerte endepunkter, målt i robuste studie design og med en viss grad av statistisk sannsynlighet.
PS: Hvordan jeg har fått tak i protokollen vil jeg ikke dele med dere 
, men det jeg deler er ikke konfidentielt.
og primærendepunktene for referanse:
@Boms jeg svare på kommetarene din siden det du skriver er en gjengs forståelse av hvordan dette funker fra et lekmannperspektiv. Var derfor jeg ønsket å bidra til å nyansere prosessen. Altså, hvis NYKD operer noe likt et vanlig biotek eller pharma selskap så er det CRO og NKD som lager studierapporten og analysene, NYKD som skriver abstract, presentasjonen og artikkelen (med review og sign off fra legene) og legene som presenterer og er oppført som forfattere (sammen med NYKD folk).
Hvis du neste gang ikke ønsker å få kommentarer fra andre så gjerne gi en disclaimer.
@tverilytt Ja, hvis noe negativt (dvs safety concern) hadde forekommet så ville det blitt rapportert. Ergo, så var det ikke noe safety issues i studiene, men det visste man jo egentlig.
3 Likes
