Da har vi passert 30.aug, og ser effekt av uv1 
3 Likes
Om man skal følge Polygon sitt regneark slavisk, noe man åpenbart ikke kan pga ulike pasienter/studiesteder/covid osv. Men uansett. Fra og med idag (sånn ca) går vi over i en periode hvor UV1 har effekt, også får vi se hvor god den er😄
3 Likes
10 Likes
Blir vel feilå stille for masse spørsmål her. Men effekten begynner å telle nå altså. Men det er først i januar det er signifikant?
Mest sannsynlig ja. Men det er veldig realistiske alternativer for et signifikant resultat smørt godt ut over i tid.
1 Like
I den foreløpige utregningen av NIPU brukte jeg fase III-studien til BMS som var i førstelinje mesoteliom, Checkmate-743. @Inkognito666 hadde et godt poeng på chatten om at det kanskje ikke var den riktige historiske sammenligningen for NIPU, da Ultimovacs sin studie er i andrelinje, altså etter kjemoterapi.
Da Åslaug Helland og Ultimovacs designet NIPU, så var heller ikke de modne resultatene fra Checkmate-743 kommet. Det de baserte seg på var fase II-studien til BMS kalt INITIATE. Denne var i likhet med NIPU i andrelinje. Men studien hadde kun 34 pasienter som ga data, mens det til sammenligning er 303 stykker i ipi+nivo armen i Checkmate-743. Jeg har fått tak i PFS-plottet fra INITIATE for å sjekke om det skiller seg fra Checkmate-743. Det viser det seg det virkelig ikke gjør. De er rett og slett forbløffende like (jeg baserer dette på tabeller jeg har laget, og ikke på rent øyemål). Men siden PFS-plottet i Checkmate-743 er mye mindre hakkete, og også er tilgjengelig etter 13 måneder, som nå er relevant for mange av de første som ble rekruttert til NIPU, så kommer jeg til å fortsette å basere meg på Checkmate-743-tallene i posten som kommer om en dag eller to hvor jeg gir alle datoene for eventfordelingene. Og for å komme Einarsson i forkjøpet: DE MEST SANNSYNLIGE datoene
Under er PFS-plottene for de to studiene.
Checkmate 743
INITIATE
40 Likes
Kan jo legge til hva tidligere CEO sa om INITIUM (som også gjelder NIPU), før utsatt guiding.
“Med den kunnskapen vi har om forverring av sykdom hos pasienter med denne typen kreft, forventer vi at 70 pasienter har fått en forverring mot slutten av 2022. Hvis vaksinen har svært god effekt, blir det seinere.”
Selvfølgelig kan man si noe om når det er sannsynlig at man når 69 events i NIPU, -basert på eksisterende data. Man kan også si at desto lengre tid det tar, -desto større sannsynlighet er det for gode resultater for UV1.
Så de kommentarene fra @Forsk om at det er umulig å si og at det er helt i det blå kan man glatt se bort ifra. Det sier han fordi han er styreleder.
9 Likes
A 95% confidence interval is a range of values that you can be 95% certain contains the true mean of the population .
Hva var 95% CI i Checkmatestudien?
Det står i grafen over der det.
mPFS: 5,6-7,4
HR: 0,82-1,21
HR er altså 1, som betyr at eksperimentell arm ikke er bedre i det hele tatt sett ut i fra dette tallet. Men de krysser altså hverandre (kjemoterapi fungerer best en liten stund), mens det er signifikant bedre PFS (og også OS) over ett år. Og det er dette som ga dem godkjenning for vel litt over et år siden.
3 Likes
Hvis CI er rangen som med 95% sikkerhet viser hvor den ekte medianen ligger burde CI range påvirke estimatene med å gi slingringsmonn, ikke sant?
Jeg skjønner kanskje ikke helt spørsmålet, men er et tilfredsstillende svar at "Vi vet ikke hva den sanne HR er, men er 95% sikre på at den finnes i intervallet fra 0,82 til 1,21. Hvis vi satte konfidensnivået til 0,1 (90% konfidensintervall) i steden for 0,05 (95% konfidensintervall) så ville intervallet for HR bli smalere. " ?
1 Like
Ja, og CI i referansestudien impliserer en usikkerhet når man beregner avlesning av NIPU ut i fra denne studien, eller?
Ah, det du mener ja. Men da er det i så fall bare mPFS det er relevant å snakke om. HR er et mål på forskjellen mellom de to armene i Checkmate-743. Men ja, konfidensintervallet for mPFS på 5,6-7,4 mnd. for ipi+nivo armen er et spenn som implisitt sier noe om usikkerheten i min utregning også - med på den.
Ja, jeg tror vi er enige. Så hvis man etterpå observerer at CI for Checkmate-067 er 8.7mnd - 19.6mnd, hva tenker man da om INITIUM og utsagnene til Einarsson og Ultimovacs om hva man kan og ikke kan vite?
Mrk at dette egentlig var en respons til @Chrkni og ikke deg, men du plukket opp ballen.
1 Like
Ja, det er et mye bredere intervall enn i Checkmate-743. Det er nok et resultat av at PFS-plottet for Checkmate-067 flater veldig ut nettopp rundt mPFS. Fører det til en større usikkerhet rundt avlesningstidspunkt for INITIUM enn NIPU? Kanskje det?
En god avlesning av både INITIUM og NIPU innebærer altså at man er forbi mPFS for kontrollarmene.
Som lovet har jeg nå oppdatert min utregning av hvilken eventfordeling vi mest sannsynlig har ved oppnåelse av 69 events i NIPU på forskjellige datoer. Jeg har basert meg på en veldig nøktern rekrutteringstakt på slutten, som betyr LPD 26. januar 2023. Kurven ser da slik ut, der de røde punktene er rapporterte tall:
PFS-plottet til Checkmate-743 er konvertert til en tabell med 1% oppløsning og dager på samme måten som jeg gjorde for Checkmate-067 og INITIUM. Hver pasient har da en individuell sannsynlighet for å ha bidratt med en PD-event på en hvilken som helst dato. Tabellen jeg får ut er som følger:
| Dato | PD events control | PD events UV1 | Chi-square test | |
|---|---|---|---|---|
| 5 Sep 2022 | 28 | 41 | ||
| 28 Sep 2022 | 29 | 40 | ||
| 15 Oct 2022 | 30 | 39 | mPFS control | |
| 1 Nov 2022 | 31 | 38 | ||
| 16 Nov 2022 | 32 | 37 | ||
| 2 Dec 2022 | 33 | 36 | ||
| 18 Dec 2022 | 34 | 35 | ||
| 2 Jan 2023 | 35 | 34 | 0.8518 | |
| 18 Jan 2023 | 36 | 33 | 0.5752 | |
| 2 Feb 2023 | 37 | 32 | 0.3503 | |
| 17 Feb 2023 | 38 | 31 | 0.1910 | |
| 6 Mar 2023 | 39 | 30 | 0.0927 | |
| 25 Mar 2023 | 40 | 29 | Primary endpoint | 0.0399 |
| 15 Apr 2023 | 41 | 28 | 0.0152 | |
| 8 May 2023 | 42 | 27 | 0.0051 | |
| 1 Jun 2023 | 43 | 26 | 0.0015 | |
| 27 Jun 2023 | 44 | 25 | 0.0004 | |
| 29 Jul 2023 | 45 | 24 | 0.0001 |
Merk at Chi-square test bare er en statistisk test på selve eventfordelingen, og ikke er det samme som p-verdien og intervall på en hazard ratio (HR) som regnes ut fra de to PFS-plottene, som er det som er klinisk relevant og det som kommer til å bli rapportert. Men de er ganske like.
Eventfordelingen som impliserer at primærendepunktet er blitt nådd får vi 25. mars, som er to måneder etter INITIUM. Men der man i INITIUM vil måtte vente veldig lenge på ytterligere eventer etter primærendepunktet, så går det fortsatt fort nedover dessverre for pasientene med mesoteliom. Man får derfor mye fortere et resultat i NIPU som gir mye lavere p-verdi. Så dersom UV1 fungerer veldig bra, så er det mest sannsynlig at NIPU leser av først - en gang neste sommer. Men på det tidspunktet har vi altså allerede visst i mange måneder at UV1 fungerer og kommer til å bli medisin i både føflekkreft og mesoteliom.
46 Likes
9 Likes
Results
Twelve patients were enrolled in the study. Vaccine-specific immune responses were detected in 91% of evaluable patients. Clinical responses were observed in four patients. The mPFS was 6.7 months, and the mOS was 66.3 months. There was no association between baseline tumor mutational burden, neoantigen load, IFN-γ gene signature, tumor-infiltrating lymphocytes, and response to therapy. Tumor telomerase expression was confirmed in all available biopsies. Vaccine-enriched TCR clones were detected in blood and biopsy, and an increase in the tumor IFN-γ gene signature was detected in clinically responding patients.Conclusion
Clinical responses were observed irrespective of established predictive biomarkers for checkpoint inhibitor efficacy, indicating an added benefit of the vaccine-induced T cells. The clinical and immunological read-out warrants further investigation of UV1 in combination with checkpoint inhibitors.
Én av de fire sekserne på terningen UV1 har i form av fase-1 studier (N = 82):
Signalene peker i samme retning, særlig i kombinasjon med CPI.¨
Edit:
Litt gull fra arkivet, tidligere CEO om fase-1 studiene fra cirka 22 min 20 sek:
8 Likes
Oppdatering med 4-års data på ESMO i dag (PFS-plottet jeg brukte over her er 3 år).
…og det er bra.
4 Likes
Dobbel immunterapi - det er vel det U har i sin Initium studie som vi venter på.
Poly - kan du vennligst “oversette” noe om disse kurvene/tallene som vi vanlige dødelige kan forstå?