Da har jeg en litt lengre tidshorisont enn deg når det gjelder konkurransesituasjonen, slik at jeg ikke kun tenker på legemiddelkandidater under utprøving i RCTer.
2 Likes
Avlesning av fase II-studiene er den store VIP for Ultimovacs. Og da er det relevante i mine øyne hva som påvirker V på dette P. Fremtiden kan være full av konkurrenter, men en potensiell partner eller oppkjøper ser på verdien av data som foreligger om UV1 og andre på DET TIDSPUNKTET og gjør en beslutning - altså før utgangen av 2024.
Her er forøvrig listen over studiene som passer til kriteriene av de 762 pågående fase II med pembro. Det er 39 stykker, inkludert FOCUS. I fase 2 og 3 er det altså totalt 41 studier som kommer med randomiserte data på nye legemidler i kombinasjon verdens desidert mestselgende CPI de neste to årene. De fleste er dessuten nye sjekkpunkthemmere, og ikke immunprimere. Det er ganske oversiktelig egentlig. Den er listet kronologisk etter avlesning av primærendepunkt, så man kan følge den enkelt også 
15 Likes
Jeg har for en periode jobbet med en simuleringsmodell, som et tillegg til @Polygon sin modell for fordeling av events og avlesningstidspunkter av INITIUM. Ble oppfordret i tidligere i dag til å legge ut en liten teaser før hovedinnlegget.
Helt kort: Modellen er basert på PFS for Kaplan Meier plottet fra Checkmate-067, med hazard ratio som input. Ved å gjøre mange nok simuleringer med forskjellig hazard ratio, får man da et bredt utvalg med simuleringer, slik at man kan filtrere på forskjellige scenarioer basert på effekt.
Her er en tabell, der mPFS i utgangspunktet er 8.7 mnd altså en betydelig sykere kontrollarm og helt i nedre sjikt av konfidensintervallet fra Checkmate – 067, der mPFS var 11.5 mnd:
Datagrunnlaget for denne populasjonen er litt tynt, og verdiene er beregnet på noen filtreringer f.eks 3 mnd PFS, 6 mnd PFS, mPFS der dette faktisk nås og ikke minst hazard ratio. Verdiene i hver kolonne er beregnet ved å ta medianen i hver av dem, radvis, etter filtreringene. En rad representer derfor ikke et Kaplan Meier plot nødvendigvis. Og vær litt kritisk til disse avlesningstidspunktene, det er et tynt datagrunnlag, noe man nesten kan se basert på den varierende avstanden i avlesningsdatoer sammenlignet med p-verdi og hazard ratio.
Her er et Kaplan Meier plot for et slikt tilfelle som det nest nederste i tabellen, altså statistisk signifikant med god margin:
Her er det ganske stor forskjell i avlesningsdatoene for plottet og nest nederste rad i tabellen, for ganske lik hazard ratio og p-verdi. Det illustrerer visse usikkerheter. Det er forøvrig samme Kaplan Meier plot som jeg la ut i biotekchatten på søndag.
Noen ordforklaringer:
mPFS_C: Median Progression-free survival for kontrollarmen.
CI_l og CI_U: Nedre og øvre 95% konfidensintervall
HR_Cox: Hazard ratio beregnet med Cox proportional hazards model:
P_value: P-verdi beregnet med Log Rank test
Readout: Avlesningsdato, altså 31.oktober i år for dette spesifikke tilfellet.
Det kommer et mye lengre og detaljert innlegg om en ukes tid, med mange flere plot for forskjellige scenarioer, så eventuelle spørsmål rundt teori, metode, resultater osv. besvares forhåpentligvis bedre da.
39 Likes
Det vi ser over er altså et eksempel hvor en statistisk signifikant positiv avlesning kommer allerede nå straks, og IKKE i 1H23 - og det fordi pasientene i kontrollarmen har fått progresjon en del tidligere enn i registreringsstudien Checkmate-067.
Er det usannsynlig med en så mye svakere kontrollarm enn -067? You tell me, men @Inkognito666 har funnet studier med ipi og nivo i samme indikasjon, og her har mPFS kommet inn på rundt 9 måneder for ipi og nivo.
11 Likes
Når man ser på studien Targovax hadde i refraktær melanoma (muligens i mesothelioma) hadde kontrollarmen en overlevelse langt over normalen, så dette kan gå begge veier. Det sagt så var det en mindre studie.
2 Likes
Siden du spør så tenker jeg et greit utgangspunkt er at den er lik.
Hvis populasjonen er lik, vil en avlesning nå straks sannsynligvis være svært uheldig.
Ref :
Greit å se på alle mulige utfall, men kanskje greit å ta med det mest sannsynlige ut ifra det vi vet og ikke bare glansbildeutliggerene
2 Likes
Hva er det vi vet da?
Resultatene fra 067 og UV1 
Men hva med denne andre studien med 10 mnd mPFS da? Vet vi ikke om den?
Jeg kjenner ikke den så godt. Du refererte bare til :
Fortell meg mer om den og hvorfor den er et bedre sammenligningsgrunnlag. Hva var N sammenliknet med 067, og hvordan var pasientene sammenliknet med INTIUM og 067?
Jeg har regnet ut de mest sannsynlige avlesningene på forskjellige datoer på en måte som både boble og jeg tror er ganske så presis. Men det min modell overhodet ikke klarer å forholde seg til er hvor sannsynlig forskjellige avlesninger er på forskjellige tidspunkter er. Det boble la ut er et eksempel der pasientene som har blitt rekruttert til INITIUM er en del sykere (direkte eller indirekte pga. COVID, kaos på sykehusene, eller rene tilfeldigheter?) enn de var i Checkmate-067. Og poenget er at det er et helt plausibelt eksempel. Som altså gir en statistisk signifikant positiv avlesning om bare seks dager.
Hvis pasientene er friskere enn i det man kan kalle min “base case”-utregning, så blir den første signifikante postive avlesningen senere enn i min tabell. Poenget til boble var å vise spennet. Og at det altså starter NÅ!
5 Likes
Vel, den har en N som er mye mer sammenliknbar med INITIUM fordi den er relativt lav (180 i arm 1 og 178pasienteri arm 2). Den rekrutterte fra samme populasjon som INITIUM, så sånn sett er den også ganske sammenliknbar.
Så lavere N gir er bedre sammenlikningsgrunnlag, fordi man har lavere N på UV1. Ok 
🤦
Jepp, så det vi VET er altså at ~180 pasienter kan vise en mPFS rundt 10mnd.
Poenget er ikke at @Inkognito666 mener å ha funnet et bedre sammenligningsgrunnlag, men det er helt plausibelt. Det er fullstendig innenfor hva vi kan tenke på som sannsynlig.
1 Like
Jeg vet det, men jeg reagerer på at man vrir dette om til at det er sannsynlig med positiv avlesning nå. Det er det ikke ut ifra det man vet med 067.
Jeg synes det er misledende å snakke om det uten å påpeke at det er større sannsynlighet for en ugunstig avlesning, -igjen ut ifra 067.
Jeg tror ingen aksjonærer håper på avlesning i disse dager for å si det sånn…
Og å klare å si at lavere N gir bedre sammenlikningsgrunnlag fordi man har lav N på UV1. Jeg mener…. Herregud.
1 Like
Det er da ingen som vrir noe til noe. Det vi ser ovenfor er grunnen til at CMO og styreleder har nektet å si noe eksplisitt om avlesningstidspunkt og slutninger man kan regne seg frem til som mer eller mindre sannsynlige.
Populasjon og tidspunktene når events inntreffer kan medføre avlesninger av positiv eller negativ karakter i et bredt intervall av tid. Er det mest sannsynlig at man kan anta gode data (med svært stor sikkerhet) om vi passerer påske neste år? Ja.
Kan positive data komme inn i disse dager? Ja, absolutt. Det er dog noe mindre sannsynlig om man legger X historiske data/populasjon til grunn. Og mer sannsynlig om man legger andre til grunn (som også eksisterer).
6 Likes
Jeg sier ikke at den er en bedre sammenlikning. 
Jeg sier at den har en N som er mer sammenliknbar med INITIUM, på direkte spørsmål fra deg…
Jeg skal ikke senke meg ned på ditt ufine debattnivå men du kan kanskje begynne å være litt mer ydmyk.
Da sier jeg dette. (Det var jævli å få qoutet på tlf)
Vi skjønner vel alle at det Nelander sier stemmer… (med forutsetningen at UV1 har effekt)
Nettopp (og alle skjønner at vi snakker sannsynlighet her), kanskje man skal bruke samme sammenlikningsgrunnlag. Ikke cherrypicke sammenlikningsgrunnlag bare for å sannsynliggjøre en positiv avlesning i disse dager.
1 Like
Du burde ha lest det som er utgangspunktet for diskusjonen her litt nøyere før du hisser deg sånn opp:
Det er altså innenfor det som er sannsynlig sett ut i fra Checkmate-067 alene. Før man evt. vurderer muligheten for at pasientpopulasjoner i senere studier er like gode eller bedre sammenlignininger.