Ultimovacs (ULTI) Fundamentale forhold

[Laaarsas]

@Inkognito666

Dette fordi man ikke vet når de sesurerte faktisk fikk tilbakefall, og det blir ren tipping å forsøke hensynta dette

Det spelar ingen roll när de censurerade fick event. De är inte utvärderbara avseende PFS endpoint när det har blivit censurerade.

@Inkognito666

Jag vet inte vad tanken med denna graf var, eftersom det inte står något på Y-axeln, men vad den övre kurvan visar är sannolikhet för event i populationen exkluderat censurerade patienter, så som sig bör.
Vad den nedre kurvan visar är väl number at risk? En variant av denna kurva, som bara visade censurerade patienter som andel av number at risk, hade varit användbar för att justera nuvarande modeller så att de skulle kunna nå vad jag tror hög tillförlitlighet.

@Inkognito666

47% av pasientene (148 av 314) fikk tilbakefall før 12 måneder

Det kanske mest är semantik, men för majoriteten rör det sig om progress och inte återfall. Dessutom är död något som triggar event i PFS-kurvan, inte bara progress.

@Inkognito666

Pasientene har imidlertid ikke blitt innrullert samtidig, så det vil også være tilbakefall fra pasienter som har vært innrullert langt lengre når siste pasient har vært innrullert i 12 måneder.

Om jag förstår dig rätt här, så misstolkar du hur en KM-kurva fungerar. I KM-kurvan är patienterna uppradade efter seriell tid, med kortaste intervallet längst upp i grafen, och längsta intervallet längst ned. Det motsvarar inte kalendertid, d.v.s. tid 0 på X-axeln är inte när studien började, utan när patienterna började följas. Det innebär att vid 12 månader på X-axeln ser man alla patienter som haft event eller censurerats efter 12 månaders uppföljning. Events som skett efter 12 månader sker längre till höger i grafen.

@Inkognito666

Det er imidlertid høy andel sensurerte i NIVO+IPI-armen i CM067 (42%), så gitt at UV1 har god tilleggseffekt så vil man kunne vente lenge dersom andelen sensurerte blir på samme nivå i INITIUM.

Siffran 42% är alla censurerade i slutet. Anledning till att så många censureringar sker i slutet, är att patienterna inte haft event när studien avslutats, och de blir då censurerade (igen, grafen visar seriell tid, inte kalendertid). Eftersom uppföljningen nu i INITIUM är i snitt endast ca. 24 månader är siffran 42% helt ointressant. Andelen censurerade kommer bara närma sig denna nivå när INITIUM-studien är avslutad, dessförinnan lär den ligga på ca. 10-20%, om man använder CM 067 som historisk kontroll. Detta motsvarar alltså de patienter som censurerats pga att de behöver byta behandling t.ex. p.g.a. biverkningar, eller att de blivit lost to follow up.
Det verkar dock som du insett detta eftersom du skriver detta:

@Inkognito666

For ordens skyld er nok mange av de som er sensurert sent i CM067 pasienter som faktisk ikke har fått tilbakefall. 28% (88 av 314) av pasientene er sensurert etter 36 måneder.

Det är dock felaktiga siffror, det är 44/314=14% som censurerats vid tid 36 månader.

[Inkognito666]

@Laaarsas

Jag vet inte vad tanken med denna graf var, eftersom det inte står något på Y-axeln, men vad den övre kurvan visar är sannolikhet för event i populationen exkluderat censurerade patienter, så som sig bör.

Sensurerte pasienter blir hensyntatt i PFS-grafen. Om ikke hadde den blitt som den røde grafen hvor de sensurerte trekkes helt ut, noe som gir feilaktig inntrykk da det blir feil å trekke ut de som ikke har fått tilbakefall (og ev. er sensurert av andre årsaker).

@Laaarsas

Det kanske mest är semantik, men för majoriteten rör det sig om progress och inte återfall. Dessutom är död något som triggar event i PFS-kurvan, inte bara progress.

Det er klart, her er vi enige.

@Laaarsas

Det innebär att vid 12 månader på X-axeln ser man alla patienter som haft event eller censurerats efter 12 månaders uppföljning.

Nettopp, og jeg har ikke skrevet noe annet heller. Poenget er at det er flere enn 47% som har fått tilbakefall når siste pasient har vært innrullert i 12 måneder.

@Laaarsas

Det är dock felaktiga siffror, det är 44/314=14% som censurerats vid tid 36 månader.

Nei, det er du som ikke har forstått hva jeg har skrevet da jeg skrev ETTER 36 måneder… Mellom 36 og 57 måneder er det 88 pasienter som er sensurert, ikke 44. Ved nøyaktig 36 måneder var det 44, men det var ikke det jeg skrev.

[Laaarsas]

Det är nog min norska som sviker mig, ursäkta!

[Inkognito666]

Kan forsåvit legge med hvordan jeg har beregnet grafene, slik at man ser at de sensurerte er hensyntatt i PFS-plottene:

(Her er det tatt utgangspunkt i sensurerte og at risk som er oppgitt i grafen som du la inn lengre opp. Merk at det er minimale avvik siden det brukes tall hver 3. måned her, mens BMS selvfølgelig har generert dette med større nøyaktighet)

[Laaarsas]

@InvestBest

Tilbakefall du har lagt til der er det vi kaller EVENTs, som er det “vi” EGENTLIG, lurer på, i denne anledningen, og det er 182 av dem ser jeg, og de skjer med den fordelingen der over tid. For 1 tilfeldig valgt pasient rekruttert til studien, er det altså (182/314) = 58% sannsynlighet for at han har en registrert event første 57 måneder (basert på den studien, og oppfølgingstid der.) Vi ser også at etter f.eks 24 måneder, er samlet EVENTs frem til da (80+32+19+17+4+7+5+7) = 171, og 171/ 314 = 54.4%.

Det är exakt detta som är min poäng, att man måste utgå från antal events, och inte bara KM-kurvan.

[ketilaaj]

Simuleringene som tidligere er vist i denne tråden er gjort direkte basert på PFS kurver funnet i litteraturen uten noen form for tilpasning.

KM-kurven som er brukt er laget ved at N antall individer blir innrullert i studiet. Når studiet er over utarbeides kurven. Den sier i snitt noe om hvordan denne populasjonen responderte på behandlingen. Kurven inneholder det som er samlet inn av informasjon om de som får event, de som ikke får event og de som blir sensurert. Dersom alle sensurerte skulle vært holdt utenom og blitt behandlet separat, ville KM kurven sett annerledes ut. Jeg har derfor tenkt at det er best å bruke KM-kurven direkte i simuleringer og at dette dekker opp for sensurering på samme nivå som referansestudiet.

Tanken er at metoden jeg har brukt skal være transparent, slik at den kan gjentas av andre, dvs at jeg ikke har brukt noen spesielle tilpassinger for å få resultatene jeg har vist. Hvis en leser de første postene så ser en mer detaljert beskrivelse av metoden.

Diskusjonen om sensurering er en av flere usikkerheter som til sammen danner den totale usikkerheten i studiet (for eksempel faktisk utvalg av pasienter, tolking av resultater (ref NIPU), osv.). Tidligere studier har oppgitt konfidensintervaller for å illustrere dette, og ett av spørsmålene som ganske raskt dukket opp da jeg postet simuleringen, er hvordan resultatene ville sett ut dersom simuleringen hadde væt gjort basert på øvre og nedre konfidensintervall.

Dette kan gjøres ved å lage noen forenklede KM kurver av CM-067 (mPFS=11.7mnd) som representerer mPFS på 9.0mnd (tilsvarer ca nedre konfidensintervall), 15.0mnd og 18.7mnd(tilsvarer omtrent øvre konfidensintervall). Kurvene kan enkelt låses til angitt mPFS, men formen på kurven er «best guess». For eksempel vil halen påvirke utfallet av simuleringene. Unøyaktigheten i kurvedefinisjonen ble sjekket ved å kjøre en forenklet KM kurve for mPFS=11.7mnd. Resultatet var en dags avvik på P50 verdien for 41 eventer.

Under følger flere plot. Det første viser de forskjellige KM-kurvene som er brukt, deretter kommer simuleringsresultatene fra KM-kurvene (KM-kurven brukt i simuleringene er angitt i headeren på grafen).

Sammenstiller en dette får en følgende status for begynnelsen av juli 2023: Figuren viser at selv simuleringene basert på øvre konfidensintervall har høy sannsynlighet for at endepunktet er nådd nå (39 events):

[Martins]

Jeg tenker personlig at hvis vi kan anta at NIPU-estimatene våre, som var rett ved PFS-oppnådd, ble såpass nært virkeligheten at det var splittede syn på resultatene, så gir det meg styrket tro på estimatene for INITIUM, som skal være overvekt i sannsynlighet for at vi er innenfor PFS oppnådd nå. Men selvsagt ingen garantier for noe som helst før det er meldt. Har satset alt jeg kan, andre får ta sine valg Lykke til alle som en.

[sjog]

Takk for meget grundig og oppklarende innlegg @ketilaaj

Da kan vi avfeie enhver diskusjon om at sensurering på linje med historiske studier ikke er hensyntatt i plottene slik @Laaarsas og andre har brukt mye tid på de siste dagene.

Så vet vi selvfølgelig ikke om det er flere eller færre pasienter som sensureres i Initium sammenlignet med tidligere studier. Det kan slå begge veier.

[Martins]

Ingenting er 100% garantert, vi snakker alltid om sannsynligheter her. Kaster du en terning har du 4/6 sjanse for å få 3-6 på terningen, men den kan også lande på 1-2, det er bare mindre sannsynlig.

Vi tror basert på egne analyser og statistikk at INITIUM vil lese av positivt for endepunktet, med sannsynlighetsovervekt. Men siden vi ikke har dataene foran oss kan det alltids være uforutsette ting som gjør resultatet mindre godt eller bedre enn vi trodde. Personlig har jeg stor tro på at INITIUM nå har hatt 39-43 eventer i kontrollarmen, men det er ikke helt sikkert før data kommer. Hvis de har 39+ og time to progresjon er lik for alle i studiet eller bedre, kan vi forvente positiv avlesning. Så man får forsøke å gjøre sin egen analyse av studiet hvis man vil ha det beste svaret man klarer å få, som er det mange her har gjort og publisert. Eventuelt kan man ta andres svar og se om man får det til å stemme, men forum er og blir forum, så ikke legg så alt for mye i det hver enkelt sier. Vi håper selvsagt på overveldende positive resultater på INITIUM og så en NIPU-oppdatering i positiv retning etterpå. Da ser vi forhåpentligvis veldig høye kurser. Men som sagt er ingenting garantert.

[Birgitte]

Husk bruk småprattråden

[Stupet]

For kurven du har i innlegget ditt med mPFS på 9,0mnd så gir en avlesning på45events i starten av Juli ca70%. Hvis dette sammenlignes med den kurven du la ut 6.Jan.23 med mPFS 9,8mnd så gir vel den ~85% sannsynlighet for 45events ved samme tidspunkt.

Ligger det inne forskjellige forutsetninger eller går dette på KM-plot’et ellers må vel en av disse inneholde en liten unøyaktighet i simuleringen?

[ketilaaj]

Kurvene fra 6 Jan er basert på CM511, mens den med 9mnd er en forenklet kurve jeg har laget for å illustrere effekten av konfidensintervallet. De resulterende sannsynlighetskurvene er avhengig av formen på KM kurven. Har to KM kurver samme mpsf, men forskjellig form blir de resulterende sannsynlighetskurvene forskjellige.

Har ikke endret beregningsmetode, så en ny kjøring med CM511 ville gitt samme kurve som i januar.

[Aksjeintr]

Altså, hvilke statistiske begrunnelser kan det nå være igjen for at primært endepunkt nå IKKE oppnås i INITIUM?

Siden tallgrunnlaget er offentliggjort underveis så er jo fakta på plass.

Er det snart kun usikkerheten om det i gruppen kan være ekstra god respons på CPI utenom normalen?

Nå er vi snart i slutten av juli. Hvor langt ut i august/september skal vi før vi kan si 110% at oppnådd endepunkt?

Er BP på i forkant i dialog om oppkjøp?

Mye spennende på gang neste 1-3 mnd…

[Excession]

Hvis folk i kontrollarmen er uforskamma friske.
Det er forskjellen mellom armene som viser om det fungerer eller ikke. Ikke tid i forhold til et snitt fra tidligere studier, selv om det er godt utgangspunkt å bruke.

Det er vel fortsatt mulig å oppnå slik som NIPU, men sannsynligheten for det blir mindre dag for dag.

100% sikker blir du aldri.

BP følger nok med, men tror de venter på resultater først, som andre har sagt før det er 100’000vis at spennende ideer på tidlig stadie, bedre å betale mer når en er sikker enn å betale en del før.

Enig i at det er spennende fremover!

[Aksjeintr]

Ja, ser den.

Om det et 100.000 vis alternativer for BP lik Ulti og UV1 er jeg litt mere i tvil om jeg er enig i. Ja, det er nok mange alternativer, men som har kommet like langt, vist resulterer i tidlig fase studier og har egenskapene til UV1 tror jeg det er et fåtall, om noen.

Om noen mnd er vi klokere alle mann, men jeg tror vi her oppnår endepunkt til forskjell fra NIPU:-).

[Markusf]

Hvordan vil det slå ut dersom pasienter avbryter studien underveis? Da vil det vel også ta lengre tid før 70 eventer oppnås, uten at det nødvendigvis vil være en tegn på at UV1 fungerer?

[Thomastoget]

Godt poeng, liten twist i beregningen. Men den har vel vært fullrekruttert for lenge siden? Så vil tro man kan se bort ifra det

[Markusf]

Vel. En som velger å avslutte deltagelsen vil vel ikke erstattes? Så det er i så fall irrelevant at studiet er fullrektruttert

[Thomastoget]

Hmmm… hvis studien er formet slik at de skal ha 70 events så er dem jo avhengig av, 70 events🤪

Vet ikke hvordan de gjør det hvis det blir drop outs altså, kanskje noen andre vet

[Chrkni]

Det er helt vanlig, ingenting skjer. Bortsett at det tar lengre tid å nå 70 events dersom det faller fra fler enn antatt.