Acker sparka inn saloon-dørene på UK kontoret og skrek “Øk shorten i U for svingende!”
Hybrid, Janus opererer med 2 forskjellige sider i dag. Se min tidligere post for 2 timer sider
1 side med ongoing og 1 side uten…short nordic / short europe
Full shorting history for Janus Henderson Investors Uk Limited in Norway (shorteurope.com)
Takk for informasjonen, og jeg som var av inntrykket at alle ansatte i Janus fikk utdelt cowboyhatt første dagen 
De har valgt et passende navn til selskapet 
Fra Wikipedia:
Janusansikt viser til den romerske guden Janus. Vokteren av portene og telene i det gamle Roma. Et symbol på både inn- og utgang. Janusansiktet har altså to ansikter, ett vendt bakover og ett vendt fremover. Dette for å symbolisere alt som er splittet og tvetydig, både de positive og negative aspektene ved en sak eller handling.
Som naiv forumdebattant, hvorfor har noen som utgangspunkt, ekstremt liten tro på peptidbasert vaksine mot kreft?
Fra Fundament tråden innlegg 1916 -1918:
4
535
@theroger delte en helt ny artikkel på chatten som er interessant for Ultimovacs. Dette er fra den feilede fase 3 Bempegaldesleukin-studien til BMS og Nektar
jco.23.00172.pdf (1,3 MB)
Det er så raskt jeg har klart å vurdere det, like inklusjonskriterier som INITIUM og Checkmate-067. Det som er ekstra interessant er at den inkluderte under pandemien. mPFS er altså kortere i begge armer enn i Checkmate 067 der den var 6,9 måneder i nivo-armen. Den er vel også kortere enn i noen andre studier med PD-1 hemmer alene som vi har snakket om her."
og
"Kun 16 pasienter av altså 783 trakk seg fra oppfølging i hele perioden!
Utmelding fra kliniske studier i malignt melanom under pandemien var ikke et stort problem? "
og h3nk1
"Åpenbart ikke - enda en (betydelig) derisking av INITIUM.
La oss holde pusten mens markedet tar dette innover seg 
Altså:
- Pasientene var (litt) sykere, óg
- De trakk seg ikke fra oppfølging
Det er de to tingene bortsett fra rene tilfeldigheter som kan forklare at man IKKE har fått avlesning av INITIUM enda.
Vanskelig å overdrive betydningen denne real-world observasjonen."
7 Likes
Har sett gjennom dette symposium fra August om kreftvaksiner, den kan godt anbefales for de som har tid og interesse.
Blir jo mye prat om hva som er “hot” over dammen hva gjelder kreftvaksiner (se video 3) og man kan bli litt nedstemt som Ultimovacs tilhenger av å se hvor fokus ligger.
Men, så plutselig, i Video 4 @ 06:10 var det ett lite lyspunkt
7 Likes
Tror mange mener at peptid-baserte vaksiner gir for svak immunrespons. Og det er “gammel” tech som har vært forsøkt før og ikke har lykkes.
3 Likes
Hva tror du da Polygon?
2 Likes
Må du spørre om det da @Birgitte ?
Jeg tror det enkle noen ganger er det beste (at vaksinen inneholder antigenene direkte, fremfor en oppskrift på at kroppen må lage dem selv). Og tror Jens sin metafor om den tørre veden og fyrstikken vil vise seg å stemme (at immunresponsen er tilstrekkelig). Jeg har ståltro på at UV1 i løpet av 2024 vil vise klinisk nytte som ingen kan diskutere eller så tvil om.
24 Likes
Ikke for egen del for jeg vet hvor du er tror jeg, men for “Nye” så ville jeg ikke la kommentaren “henge i løse lufta.”
Ultimovacs har over lang tid nå underbygget rasjonale for en virksom vaksine så det hadde vært deilig med den “siste spikeren i kista”.
Men kanskje det er mulig at det er den type tankegods som har lokket Janus ut på short-galaien? Det er mye hype og haussing av nye teknologier på børsen og mange blir det ikke noe av.
4 Likes
ja og i kombination med at NIPU blev udråbt til at fejle ( fordi CPI’er ikke virker super godt her ).
ser man på short historien så vækster shorten imens kursen vækster - utrolig dårlig timing, men kan igen passe med at NIPU var antaget første søm i kisten for Janus. Men patienten sprang frisk op af kisten
4 Likes
Hvis INITIUM blir så bra som man håper ved neste avlesning er dette noe biotek verden vil se på som en sensasjon?
1 Like
Det som teamet bak Ultimovacs skjønte tidlig, kanskje fordi de er blant pionerene innen kreftforskning, er at kreftvaksiner må kombineres med sjekkpunkthemmere for å få full effekt.
Det er en terapeutisk modalitet som først har blitt tilgjengelig nå i de siste årene, og er en av grunnen til at Ultimovacs er et av selskapene som har kommet lengst i hele verden.
43 Likes
h3nk1 og Poly får lukke ørene i all den tid det blir for mye arbeid å rette meg her på detaljnivå:
Polygon erkjenner i kommentaren du lenker til er sjansen for suksess ut ifra tidligere studier over 97,5% om man baserer seg på fase 2 statistikk og tar med i beregningen en 90% sannsynlighet for at UV1 fungerer i meso. INITIUM er i alle mål et så sikkert veddemål man får på børsen, og 99,96% kom tidligere fra en av grafene som ble postet, da mot 35 events ved 18 mnd basert på et av de tidligere studiene om jeg ikke husker feil, ta meg gjerne på det om hukommelsen svikter og det var 99,5% eller 99,2% eller noe liknende.
Min egen analyse har lagt det som dødfødt å spekulere i den siste prosenten når UV1 fungerer så tidlig i NIPU med samme medisin-kombo og har vist effekt i indikasjonen med Keytruda i fase 1, dog lav N.
Sannsynligheten kan være noen få 10-dels prosent annerledes i den spesifikke situasjonen jeg beskriver, men vi er nå over 99,XX% sannsynlighet for statistisk signifikans HVIS man antar at pasientene i kontrollarmen følger CM67 eller verre PFS. Det er det essensielle. Å ta med alle utfallsrom fra CM67 og verre PFS. Som vist i min graf over ligger vi da an til at minst 55% har oppnådd PFS i kontroll-armen, basert på CM67 når vi når 18 mnd.
99,96% er tatt fra en iterasjon av grafen under jeg ikke finner nå, men tilsvarende viser denne samme forventning om at vi allerede ligger på 99%+ sjanse for minimum 35 eventer i kontroll-armen og økende sannsynlighet fram mot januar 2024, når data skal leses av. Antar vi 62 eventer totalt for litt siden, som er særdeles usikkert da det er basert på hint, så er vi på 27/35 eller bedre med 99%+ sannsynlighet nå, og sjansen vil forbedres fram til januar 2024. 23/39 med 95%+ sannsynlighet som vil forbedres fram til januar 2024. Dette er vel metoden Polygon baserer seg på.
Dette er da om man ikke vet om UV1 har effekt eller ikke, nå vet vi altså det basert på tidlige effektdata fra NIPU i samme kombinasjonsmedisin, men annen indikasjon og fra fase 1.
Anyways basert på min egen analyse, ikke grafen fra forumet: 55% av kontrollarmen er her 78 pasienter(av 156)*0,55= minst 42,9 pasienter har oppnådd PFS i kontroll-armen ved 18mnder HVIS man antar at CM67-tallene kan leses av direkte. Hvis vi også antar at vi er på 70 eller lavere events ved 18 mnd avlesning, får vi da 27/43 som fordeling eller bedre.
Men hvis du ikke vil stole direkte på “CM67 er worst case for kontroll-armen”-tankesettet og at vi samtidig ikke har nådd/er på 70 events ved 18 mnder, så er det betydelig høyere risiko enn 0,04% sjanse for failure. Og i den virkelige verden er det selvsagt sånn at det finnes uforutsette hendelser som påvirker. Mine tall er basert på antakelser, som her er beskrevet. Håper det var oppklarende.
Om min graf for UV1-armen er korrekt, som vi ikke kan anta nå. Den kan være bedre utifra mine antakelser, eller verre om man ser bort ifra dem. Så vil fordelingen av events ved 22 mnder være 59% mot 45%(eller lavere) fordeling, så 46 i kontrollarmen og 35 eller bedre i eksperimentell arm. Men igjen, det er sannsynlig at UV1-armen flater ut tidligere enn ved 22 mnder, og at events der er/blir lavere. CM67 hadde et betydelig antall PFS events ved 22 mnd, som skurrer til grafen litt akkurat der.
Anyways har beskrevet dette før.
Å beskrive INITIUM som usikkert nå er definisjonen på uærlighet uten at man kan forklare godt hvor usikkerheten ligger. Det er ikke usikkerhet her i om UV1 fungerer i mesothelioma. Vi kan snakke alt vi vil om sannsynligheter basert på CM67 og andre studier, men den eneste potensielle faren her er at data fra CM67 baseres på 95% stadie IV-pasienter, og at INITIUM potensielt har inkludert et betydelig høyere antall stadie III-pasienter og derav har en friskere pasientgruppe, eller at andre tilfeldigheter fører. Men det får vi ikke vite før data kommer, og det er det motargumentet du kunne brukt, som ville sidestilt min analyse og forventning til det ble avklart.
Argumentet for UV1 er enkelt. De har vist forbedret overlevelse (lav N) i fase 1 etter 3 år i UV1+Pembro i melanoma:
Og 4 år :
Og i NIPU viste UV1 statistisk signifikant effekt med medisinkomboen i INITIUM.
Så vi vet at UV1 hadde effekt med Pembro/Keytruda i Malignant Melanoma og vi vet at UV1 hadde effekt med medisinkomboen som brukes i INITIUM i Malignant Mesothelioma fra NIPU.
Er det så far fetched å ta dette som indikasjon på at UV1 vil fungere i Malignant Melanoma med medisinkomboen fra NIPU relativt til kontrollarmen når vi leser av INITIUM?
Og ja Polygon, vet man ikke har grunnlag for å si hvor bra UV1 armen er enda, bruker bare rammer her utifra forventning og de to datapunktene jeg baserer meg på: Vi er ikke ved 70 events enda og CM67 hadde 55% PFS eventer ved 18 mnd.
9 Likes
Ifølge Polygon sin tabell er det 13.01.24 en ratio 46 / 24 med p-verdi 0.0004, dvs at vi med 99.96% sikkert kan si at UV1 har en virkning. Det er vel der dette tallet har sin opprinnelse fra?
2 Likes
Fullt mulig
Jeg mener at shorten tar fundamentalt feil, men to punkter som kan logisk begrunne at shorten ble satt i sommer:
- Statistisk har peptide-baserte kreftvaksine-studier feilet - ref nedenfor
- Offisielt feilet NIPO studien i sommer
https://aiche.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/btm2.10588
“Compared with DC vaccines, peptide-based cancer vaccines are simpler and less expensive to design, manufacture, and administer. In this vaccination scheme, peptides encoding tumor antigens are injected, typically into the subcutaneous space or dermis, to supply APCs with relevant antigens. Paramount to the efficacy of peptide-based vaccines is proper adjuvanting of the vaccine, as peptides are typically weakly immunogenic. Adjuvants are co-administered with antigen peptides to mature local APCs, often but not exclusively through activation of pattern recognition receptors (PRRs) designed for pathogenic surveillance. Common vaccine adjuvants include oil emulsions like Montanide ISA-51 or double-stranded oligonucleotides like poly-ICLC; cancer vaccine adjuvants are reviewed in depth in other sources.26 Peptide-based vaccines are often mixed with GM-CSF immediately prior to administration, as the cytokine can help to recruit and mature DCs. Extensive preclinical research efforts have gone into the design of particle- or material-based systems to coordinate spatial and temporal control over exposure to antigen and adjuvant; these approaches are reviewed elsewhere.27 Early trials of peptide-based vaccines prioritized the administration of major histocompatibility complex (MHC) class I-restricted minimal epitopes, 8–9 amino acid peptides that can form peptide–MHC complexes for the activation of T cells without the need for uptake and processing by antigen-presenting cells. The field has since moved away from minimal epitopes towards synthetic long peptides (SLPs), as the presentation of minimal epitopes on non-APC bystanders likely contributes to T cell anergy.28 Peptide vaccines are among the most actively studied in Phase 3 trials, but the results have been almost uniformly disappointing.29-33”
4 Likes
Hva tenker du rundt dropouts og tallene dine?
1 Like
Og 99.96 er sansynligheten for at Uv1 virker, og ikke sansynligheten for at vi har oppgitte ratio på oppgitte dato, den får man ut fra Ketilaaj sine kurver. De kan man ihvertfall ikke lese av med 2 desimalers nøyaktighet!
Her synes jeg Martins gir en rotete framstilling!