Takk for tydelig oppklaring, Henk og Timm. Forsøker å finne noe som kan tale imot suksess i INITIUM, men faen ikke lett 
7 Likes
Vilken är Ultimovacs plats i behandlingsarsenalen när Moderna gör stora framsteg? Om UV1 visar sig framgångsrikt finns väl snart en mRNA-variant med större fördelar?
1 Like
Jeg oppfatter det som blir kommunisert som fremskyndet avlesning, og ikke interim.
Det kan være på sin plass her å bemerke et par observasjoner som havner i katogorien etterpåklokskap ftw:
a) Ulti har ikke pre-spesifisert alternativ avlesningsmetode (dette ble f.eks gjort i CM743, hvor man så valgte å lese på på alternativt avlesningspunkt (OS på ca. 2 år hvis jeg husker rett). Sett fra ettertiden, så kunne U med fordel ha spesifisert f.eks alternativ avlesning på 18 mnd min. oppfølgingstid (gitt hvor mye studien uansett ville være på overtid på det tidspunktet). Situasjonen vi er i idag (hvor man altså må diskutere med FDA et al om hvordan man leser av) kunne sådan vært unngått, hvis jeg forstår ting rett.
b) 30-44 pas. til i INITIUM og vi ville trolig hatt 70 events nå. Ja, seff koster de penger, men det koster også penger når studiene går laaaaangt på overtid, og folk her og der begynner å snakke om runway m.m.
2 Likes
Kan snu på det, og spørre hvilken plass Moderna har om UV1 viser seg å ha den ønskede effekten.
Hva tror du om det @Laaarsas ?
9 Likes
Kan godt være.
På sikt.
Men fra et investorperspektiv (som jeg antar de fleste her har) så er spørsmålet pr. dags dato mer:
Vil det finnes en mRNA-vaksine som er så lovende at den utkonkurrerer UV1 innen utgangen av 2024? En mRNA-vaksine som gjør at ingen BPs vil kjøpe opp / samarbeide med et Ultimovacs som har en bevist effektiv UV1-vaksine i to kliniske forsøk?
Det scenariet sliter jeg med å se for meg.
For innen 6 mnd så har vi fasit på INITIUM.
Og basert på hva INITIUM viser er vi innen slutten av 2024:
a) kjøpt opp
b) har partneravtale
c) er totalhavari
Så enten har investorene i U tjent en haug med penger før problematikken med å bli utkonkurrert av mRNA-vaksiner er aktuell, eller så har vi tapt en haug med penger.
3 Likes
Det du vel egentlig spør om @nordpolen, er hvor sensitiv er den utregnede p-verdien er for et konstant forholdstall mellom armene, men redusert antall totalt eventer? Eller på norsk: Hvor risikabelt er det å lese av INITIUM nå fremfor å vente til 70 eventer. Du skriver HR i dine tabeller, men det blir misvisende. Dette enkle forholdstallet er ikke det samme som Hazard Ratio. Utregnet HR blir lavere enn det rene forholdstallet.
Vi kan nok være temmelig sikre på at vi i har over 60 eventer per nå. Så da tenker jeg det er mest relevant å se på f.eks. 60, 65 og 70 events og se hvordan p-verdien endrer seg. Med en chi-square test av de tabellene får man følgende tre tabeller:
60 Events
| UV1 | SoC | Forholdstall | p-verdi |
|---|---|---|---|
| 30 | 30 | 1,00 | 1 |
| 29 | 31 | 0,94 | 0,7420 |
| 28 | 32 | 0,88 | 0,5103 |
| 27 | 33 | 0,82 | 0,3234 |
| 26 | 34 | 0,76 | 0,1880 |
| 25 | 35 | 0,71 | 0,0998 |
| 24 | 36 | 0,67 | 0,0483 |
| 23 | 37 | 0,62 | 0,0212 |
| 22 | 38 | 0,58 | 0,0085 |
65 Events
| UV1 | SoC | Forholdstall | p-verdi |
|---|---|---|---|
| 32 | 33 | 0,97 | 0,8710 |
| 31 | 34 | 0,91 | 0,6261 |
| 30 | 35 | 0,86 | 0,0417 |
| 29 | 36 | 0,81 | 0,2556 |
| 28 | 37 | 0,76 | 0,1439 |
| 27 | 38 | 0,71 | 0,0740 |
| 26 | 39 | 0,67 | 0,0348 |
| 25 | 40 | 0,63 | 0,0149 |
| 24 | 41 | 0,59 | 0,0058 |
70 Events
| UV1 | SoC | Forholdstall | p-verdi |
|---|---|---|---|
| 35 | 35 | 1,00 | 1 |
| 34 | 36 | 0,94 | 0,7475 |
| 33 | 37 | 0,89 | 0,5196 |
| 32 | 38 | 0,84 | 0,3341 |
| 31 | 39 | 0,79 | 0,1978 |
| 30 | 40 | 0,75 | 0,1745 |
| 29 | 41 | 0,71 | 0,0534 |
| 28 | 42 | 0,67 | 0,0242 |
| 27 | 43 | 0,63 | 0,0100 |
| 26 | 44 | 0,59 | 0,0038 |
P-verdien av en chi-sqaure test er per definisjon to-sidig, men tilsvarer det dobbelte av en-sidig for utregnet HR. De enkle forholdstallene er altså ikke det samme som Hazard Ratio. En eventfordeling med 70 og 29/41 og forholdstsllet 0,71 tilsvarer f.eks. en HR i nærheten av 0.60. Og ser man på det samme forholdstallet 0,71 for færre eventer, så ser man at p-verdien øker fra 0.05 til 0.07 og 0.1 med for henholdsvis 70, 65 og 60 eventer. Det betyr at man ganske nøyaktig går fra fase 3-statistikk til fase 2-statistikk med dette forholdstallet dersom man leser av etter 60 events i stedet for 70 events med denne effekten. Men går man bare ett eneste hakk opp i fordelingen i den 60-events tabellen til (24/36), så har man allerede en lavere p-verdi igjen.
Og så tror jeg både at vi mer sannsynlig har 65 eventer nå enn 60, og at forholdstallet mellom armene er lavere enn 0,71. Jeg tror mao vi med god margin har et resultat som er signifikant med fase 3-statistikk dersom man leser av INITIUM nå.
52 Likes
Men mRNA (og evt cRNA) og utviklingen innen for det området er vel relevant i forhold til prisingen av selskapet, og hva slags partnerskap man kan forvente dersom oppkjøp ikke er et reelt alternativ for de mest aktuelle beilerne ?
UV1 = Honda Cub
Det ble reist et spm om dette på Q4 i februar i år og Bjørheim svarte da :
“So remember that the on lead molecules that are presented to the immune system are peptides. So the antigen presenting cells present peptides to the immune system, which can lead to activation of the immune system. So it is, of course, different ways of delivering the sequences that we want the immune system to react to. You can do it as a peptide, mRNA, DNA, and we have selected to use peptides. So we have in a way, a direct control over the dosing we give to the patient, and we are not dependent on any intrabody metabolism to produce the peptides.
Having that said, it’s likely if the concept of vaccines works, it’s likely that different modalities can trigger such immune responses. So in general, we are welcoming all kind of methodology that will lead to relevant immune activation for patients.
So one aspect that might be tougher with the vaccines that are individualized or personalized vaccines is the production time. I guess they have a lot of plans how to reduce that, but it’s quite long today. I said this in the context that we see that the clinical field development of checkpoint inhibitors and immune therapy is now moving earlier. So for example, if you want to do a neoadjuvant treatment of patients, that means that you give the patients a medical treatment prior to an operation.
You have a few weeks there before you need to operate the patient. But it is evident that if you give drugs – medication to such patients, it might be easier to operate. So the neoadjuvant field is gaining a lot of attention these days.
With our vaccine, which is an off-the-shelf vaccine, we can directly vaccinate these patients without any delay with some other assets, you need weeks of development before the vaccine is ready to give to the patient, and that might be too long as of now.
So it will come different methodologies to the field and we do hope that there will be more than one opportunity for the doctors to select vaccination of patients. We need this field to not only be – have few companies, but to develop, so it’s improving over the years”.
20 Likes
Min forståelse av Ultimovacs sin peptid-vaksine er at det er svært lite ekstra på toppen av det allerede godt etablerte behandlingsregime under Yervoy og Optivo.
En mRNA vaksine har derimot en del utfordringer på logistikken, både produksjon og pasienter, og utvikling!
Artikkelen under er fra 24. oktober 2023, altså 5 dager gammel /fersk.
Basert på (de overordnede) resultatene publisert i desember 2022 (Keynote 942) annonserte altså Moderna i juli 2023 at de skal i gang med fase 3.
" Moderna, meanwhile, is working with Big Pharma Merck & Co., known as MSD here in Spain, on a personalized cancer vaccine called mRNA-4157 that is soon to enter phase 3."
Men dette virker ikke å være “off the shelf”, for selv i fase 3 skjer det tydeligvis utvikling på produksjonssiden parallelt.
"“No patient’s tumor has the same mutational profile as the next patient’s tumor,” said Merck’s Jane Healy, M.D., Ph.D., vice president of early clinical development, in an interview. “Every single patient gets this drug manufacturer just for them.”
The companies sequence the tumor and identify the unique mutations to select which ones are likely to be immunogenic or recognizable to the immune system, Healy explained. These neoantigens are not expressed in normal healthy tissue.
Og det ser ikke ut som de har helt kontroll på pasientpopulasjonen heller:
“We generate this vaccine for them and then we give it to them as part of their treatment regimen, and this is really cool because we don’t know exactly what which tumor types will work best in,” Healy said.
Og derfor blir produksjonen av vaksinen også en parallell utfordring:
"Sounds simple, right? Of course it’s not. Healy admits that the manufacturing process will likely have similar challenges to those that have snarled the CAR-T space."
WTF, like mye styr med mRNA-kreftvaksine som CAR-T for at dette skal bli optimalt !?
Og vaksinen passer tydeligvis ikke for pasienter med alvorlig kreftsykdom:
““It’s a vaccine so it takes time to work. So if a disease is just really taken off and progressing really fast, this is probably not a great therapy for those types of cancers because you have to train the immune system, and the immune system has to ramp up to be able to take care of the disease,” Healy explained.”
Så det er bare å krysse fingerne da, at vinninga ikke går oppi spinninga:
"The demand for these therapies is still unknown. Moderna and Merck have a lot of work to do to resolve those logistical challenges to support the therapy in a commercial setting if the phase 3 data are positive. "
Jeg holder en aldri så liten knapp på peptid-vaksinen til Ultimovacs jeg.
48 Likes
He he, jeg synes faktisk Laaarsas bidrar på en positiv måte jeg. Flere ting han setter fingeren på som bidrar til å sette fokus på viktige fordeler med UV1-teknologien.
Det er jo ikke sikkert alle har oversikt på utfordringene med mRNA. Og når han tar opp tema er det jo en fin anledning til å grave litt i interessante temaer.
BTW, og dette blir kvalifisert synsing fra min side, så tror jeg også Moderna og Merck er litt usikre på bissniss-caset mRNA-vaksine og melanoma.
Feks utvider de fase 3 studien på følgende måter (link fra juli 2023):
“First, while the midstage trial data included patients with stage 3b to 4 melanoma, the new phase 3 stretches to disease as early as stage 2b.”
Jeg synes det er et par saker som skurrer her, for en HR på 0.44, som var resultatet av Moderna sin 157 pasienter store 1:1 randomiserte fas 2b studie, virker jo egentlig veldig bra.
Så hvorfor ikke bare kjøre på? Eller, hvorfor har ikke FDA bare godkjent dette?
En slags “tommelfinger-regel” er jo at HR bedre enn 0,8 tilsier at man bør gå videre til fase 3, mens bedre enn HR = 0,6 bør jo kunne gi AA.
For endepunktet til Moderna var jo et surrogat-endepunkt; progresjons-fri overlevelse.
Det jeg tror, er at FDA ikke har sett at en god PFS har blitt overført til meningsfull overlevelse.
Og det er jo “standard problem” for mange legemidler for kreft. Jeg tror at Moderna med sin mRNA-vaksine er tilbake der de fleste legemidler er; lovende på surrogat-endepunkt, men faller igjennom på gullstandarden; overlevelse.
Her har jo immuno-terapien vært motsatt i mange tilfeller; ingen forskjell på PFS med godkjennelse på OS. Og Ultimovacs sitt NIPU-studie har jo vist det samme (i alle fall målt mot BICR).
En “give away” for at OS-dataene til Moderna (som ingen vet enda, de har bare frigitt surrogatendepunkt som “recurrence-free survival”, "distant metastasis-free survival o.l) er at de selv fortsatt ikke er klare på hva som blir de klinisk endepunktene i sitt proklamerte fase 3 studie.
" It’s not clear what plan Merck has for any interim analyses. A spokesperson said the company will share more information once the trial has been initiated."
Dessuten, hadde det vært en klar, sogar liten, sammenheng mellom PFS og OS/reell klinisk nytte så tipper jeg neppe det hadde vært grunn til et såpass stort studie:
“V940-001 is expected to enroll 1,089 patients, making it much larger than the 157-patient phase 2b study.”
Og jeg tipper det neppe kun reflekterer at stage 2b også skal være med i fase 3.
Moderna sin mRNA kreftvaksine er både vanskelig å lage, og tydeligvis med mer uklare kliniske resultater enn det kanskje noen kanskje skulle tro.
40 Likes
Jeg vet også at Guidelines for produksjon av persontilpasset medisin er “in the making” hos FDA.
Jeg er ganske sikker på at feks Nykode gjør dette i sitt utviklingsløp. Så selv om det er spennende “nybrottsarbeid”, så er den andre siden av den mynten at det koster, og ikke finnes fasit.
Jeg tror ikke det er noen krystall-klare og veletablerte retningslinjer for produksjon av person-tilpasset medisin, ei heller for Moderna sin mRNA-vaksine. Så selv om FDA gjerne hjelper til:
Så er det ikke bare usikkerhet i produksjon, med lite etablerte Guidelines, det er også vankeligere å vurdere bivirkninger. For hvordan kommer man utenom at klinisk studie med persontilpasset medisin faktisk består av en rekke små persontilpassede enkelt-kliniske-studier, og hvordan sammenligner man feks bivirkninger? Jeg mener, hver person har jo ikke fått samme behandling, men sin egen benadling.
“However, the FDA notes that while personalized therapies can be promising, as with other treatments they are also associated with various challenges including: recognizing the mechanisms that contribute to the manifestations of adverse effects (for example what causes an individual’s body to develop a rash or have nausea and/or vomiting) and understanding the variances in the efficacy of a treatment from one individual to another.3”
Og ser man på persontilpasset medisin som så langt er godkjent av FDA, så er dette medisiner som etter min vurdering har en enklere produksjon, og de fleste har biomarkører.
Og sammenstiller man det med hva sjefen i Merck sier om sitt fase 3 studie på melanom stage 2b til 4:
" “We generate this vaccine for them and then we give it to them as part of their treatment regimen, and this is really cool because we don’t know exactly what which tumor types will work best in,” Healy said."
Jepp it is “really cool” hvis du forsker på det, less so hvis du betaler, og er aksjonær og vet hva det egentlig betyr.
19 Likes
Velkommen skal du være, blir en annen verden i et kvalitets selskap 
Det er nok mange som har kjøpt Ulti i området 100-170 i det siste(Meg selv og venner inkludert), Medie dekning har virkelig enorm virkning på et selskap som dette💪
Det er spennende å lese på forum rundt selskapet og ikke minst forstå hva det virkelig dreier seg om når det kommer til fundamentale forhold og fremtidig potensial🙂
Jeg er nok ikke aleine om å sette pris på svar som for mange her inne er litt “utdatert”, Er ofte slik når noen har fordypet seg skikkelig i et case, mens nye kommer til og vil lære etterhvert:slightly_smiling_face:
Ser endel kjente nick innpå her, det er artig🙂
Kanskje litt dumme spm men men;
Dette med patentering, har de noe måte å patentere rundt kjernepatentene sine for økt ip sikkerhet?
Kan noen si noe om time too market når/om man får godkjenning til bruk?
Hvor mange forskjellige produkter ønsker ulti å få godkjent ?
4 Likes
Velkommen som aksjonær. Jeg har vært inne i flere år. Men neste parten kjøpt for ett år siden ca. Da var kursen 65-70
Om jeg kunne valgt å kjøpe på 110 idag eller 70 i fjor med alt av derisk. Så hadde jeg valgt i dag. Utrolig derisk bare i tiden som har gått ift Initum. Og nipu var en heftig derisk. Dobler effekten av kontroll armen.
Så får vi håpe at verden roer seg litt.
2 Likes
Ultimovacs sin uttalte strategi er ikke primært å ta produkter til markedet alene. De satser på samarbeid med større aktører, og jeg tror dette kommer i løpet av noen måneder.
8 Likes
Måtte Google denne referansen. Vi sikter oss vel inn på følgende analogi (uthevet med fet skrift på slutten). Fra Wikipedia:
Honda Super Cub er en motorsykkel med en firetakts ensylindret motor som varierer i slagvolum fra 49 til 124 cc. I kontinuerlig produksjon siden 1958 med produksjon på over 60 millioner i 2008, 87 millioner i 2014 og 100 millioner i 2017, er Super Cub det mest produserte motorkjøretøyet i historien.
Wikipedia anno 2096:
Den norsk-utviklede vaksinen UV1 har vært i kontinuerlig produksjon siden 2025 og er den mest produserte kreftvaksinen i historien.
Det hadde vært noe 
4 Likes
Når du skriver dette, så høres Moderna og Merck sin studie veldig sammenlignbar ut med INITIUM, men det er nok ikke tilfellet. Både var den studien randomisert 2:1 med altså dobbelt så mange i eksperimentell arm som kontrollarmen, pluss at den ble lest av etter egentlig bare 40 eventer (og så var det 44 som kom med i analysen). Det var derfor HR kunne være så veldig bra, samtidig som p-verdien ikke var helt på høyde med fase 3-statisitkk.
11 Likes
God korreksjon @polygon, og det bidrar jo til mitt inntrykk av at det Moderna har ikke er av all verden bekymring for Ultimovacs.
Var uansett ikke klar over at det var så mye styr med Guidelines, produksjon, logistikk, vidree utvikling etc for mRNA-kreftvaksiner.
Har heller ikke klart å finne fullstendig data for fase 2b studiet til Moderna, men det er kanskje fordi de ikke ønsker å “disclose it”? Er jo snart 1 år siden de første resultatene ble proklamert.
4 Likes
Moderna sin mRNA - 4157 er neppe sammenlignbart med UV-1.
mRNA - 4157 er “personalized” vaksine der mRNA’et kan kode for opp til 34 (10-34) ulike neoantigen, da basert på hvilke gen som er unik for hver person sin tumor.
UV-1 er en standardisert og generell peptid-vaksine som utelukkende er målrettet mot telomerase.
Bare logistikken til Moderna er et moderne mareritt til sammenligning.
Og så har man det allmene problemet med at det meste av mRNA som injiseres som vaksine ikke vil bli tatt opp av målcellene, men bli transportert til leveren for destruksjon. Hvis de i det hele tatt overlever arsenalet av RNaser som sirkulerer i blodet til en hver tid.
15 Likes