Dette kan vel umulig stemme. Da hadde kdytruds vært brukt i studiene. Det var vel forsøk som viste marginalt bedre effekt av Nivo ipi vs keytruda I denne?
KM-plottene som simuleringene er gjort på bakgrunn av, inkluderer dette
1 Like
Ahhhh, tenkte jeg ikke på 
Kanskje det har noe med UV1 å gjøre da? 
1 Like
Det stemmer at man mener kombinasjonen ipi/nivo er bedre enn nivo alene. Pembrolizumab (som antas å være likeverdig med nivo) har imidlertid i en fase 1 studie med ca 150 pasienter vist en mPFS på 16.9 mnd. Dette viser bare at populasjonen som er inkludert kan variere mellom studiene til tross for relativt like inklusjonskriterier
1 Like
Men hvorfor mener du det er så relevant å sammenligne med sekkestudien KEYNOTE-001, fremfor KEYNOTE-006 som var fase III med vesentlig flere pasienter i den samme indikasjonen, og med enda likere inklusjonskriterier? Der var mPFS 8,4mnd
Uansett: Poenget er at man i denne indikasjonen kan ha to KM-plot som ser nesten helt like ut, men der mPFS er flere måneder forskjellig - altså fordi plottet er flater sånn ut. Det er det totale arealet mellom de to KM-plottene som er det relevante i INITIUM og NIPU - det er dette som uttrykker den kliniske effekten som måles, Hazard Ratio (HR). mPFS betyr ingen ting i seg selv.
7 Likes
Enig at Keynote 06 er mer relevant som utgangspunkt for hele populasjonen. Mitt poeng er at den største risikoen vi nå står igjen med er at populasjonen som er rekruttert ikke er lik den generelle populasjonen. Som jeg skrev tidligere idag kan en slik seleksjonsbias-driver være at vi i dag gir pembro mono til litt skrøpelige og kombinasjonen til de sprekeste. Vi må derfor kunne anta at det er spreke pasienter som er inkludert i INITIUM. KM plottet fra Keynote01 kunne således benyttes som et utgangspunkt for en simulering for UV1 effekt i en over snittet sprek populasjon.
Syns det er litt merkelig at dette poenget blir tilnærmet avvist som uinteressant. Sannsynlighet for UV1 effekt er stor, men vi har en risiko som vi ikke har kontroll på, og det er om populasjonen i INITIUM skiller seg fra tidligere store studier. Jeg har nå påpekt en driver som kan gi en systematisk bias, jeg mener derfor fortsatt at det ville vært fint å se sannsynlighet for ulike utfall gitt en sprekere populasjon
Moderator må gjerne flytte alle mine innlegg til småprat. Mente ikke å starte en så lang diskusjon på denne tråden
17 Likes
Helt enig i dette. Og må innrømme at jeg ikke skjønte at dette var det egentlige poenget ditt før nå. Men de heftige bivirkningene fra CTLA-4 hammeren har man jo vært klar over hele tiden, slik at man også på den tiden de historiske kontrollene ble gjennomført, ikke inkluderte pasienter man vurderte til bare å tåle PD-1 hemmeren? Synes absolutt denne diskusjonen hører hjemme her på fundamental-tråden.
2 Likes
Hvordan vil denne diskusjonen arte seg for NIPU.
Blir vel vanskeligere å argumentere for en friskere populasjon i NIPU kontra historiske data, dvs cm 743, iogmed mye mindre konfidensintervall enn for INITIUM for mpfs,
95% konfidensintervall er:
8.7 11.5. 19.3 mndr CM 067, historiske data INITIUM
5.6 6.8 7.4 mndr CM 743, historisk data NIPU
Det er også interessant å merke seg at de ikke normalfordelte konfidensintervallene, er motsatte for de to krefttypene.
Dette gjør at mitt adrenalin stiger mye fortere for hver dag som går uten en NIPU melding, INITIUM trenger man ikke å tenke på før løvet gulner!
Kan ikke skjønne annet at hvis man statistisk kombinerer melding for INITIUM med hvor vi er for NIPU idag, ville få en hyggelig verdi mhp sannsynligheten for at UV1 virker.
6 Likes
Det er vel snart 10 år siden inklusjonen startet i CM067. På det tidspunktet var det ikke like godt kjent at IPI/NIVO combo var så toksisk. Legene som rekrutterte til studien viste heller ikke at kombinasjonen skulle vise seg å være kun marginalt bedre enn mono terapi. Jeg tror derfor at inklusjonen i CM 067 var mer liberal enn praksis er i dag.
5 Likes
men den kom etter Keynote - 001 - og 006
Men om det du skriver der skulle stemme i utslagsgivende grad, så skulle man sett en stor forskjell i den mye ferskere Real World-studien da. Her er sammenstilling av de tre plottene:
6 Likes
Helt enig! At ipi/nivo kombinasjonen i mesoteliom heller ikke er tilgjengelig som standard behandling i Norge gjør at legene/pasientene har sterke incentiver for å bli inkludert i studien. Jeg tror derfor om noe så er mPFS dårligere i vår populasjon enn i CM743.
Utfordringen for NIPU er at mesoteliom er en svært vanskelig indikasjon og effekten av ipi/nivo i seg selv er liten. En effekt av UV1 i mesoteliom ville vært en sensasjon
7 Likes
Jeg tenker at vi skal fokusere litt mer på denne muligheten. På bakgrunn av gårsdagens melding hva tenkes om vi skulle oppleve noe tilsvarende ?
Er det guidet på forventet resultat fra NIPU i H1 2023 ?
Er for lat til å lete selv.
Hvis UV1 får mesoteliom til å respondere på CPI så snakker vi sky is the limit. En positiv NIPU avlesning vil åpne opp muligheten for å teste kombinasjonen UV1 + CPI i en hel rekke vanskelige å behandle, kalde/dessert tumores.
INITIUM begynner å bli base case, mens NIPU definerer upside potential.
4 Likes
Enig at vi burde se bedre RW data hvis en slik seleksjon mellom kombinasjon vs mononterapi gjorde seg gjeldene.
I de RW dataene som du har i plottet ovenfor tror jeg pasientene var inkludert mellom 2015 og 2020. CM067 studien ble vel publisert sent i 2017. Det tar også litt tid for klinisk praksis endrer seg, så er usikker på om effekten vi snakker om ville komme til syne i de RW dataene du viser til
2 Likes
Stemmer med 2015-2020 ja. Så du mener rett og slett at klinisk praksis endret seg omtrent i det INITIUM startet da? De første resultatene fra CM-067 kom i 2015, men det var kanskje en spesifikk artikkel om tox du tenkte på?
Det står ganske så mye i avsnittene om adverse events i denne artikkelen fra 2015 i hvert fall:
1 Like
Vi er vel innenfor en tidshorisont hvor dette er helt sansynlig ut fra Ketilaaj sine plott, Polygon sin tabell, og ikke minst det de som designet studien sier om når de forventer en avlesning i henhold til Hr 0.73 osv, som er 2 til 3 måneder etter at siste pasient er innrullert (230123),:mener det var. i publikasjonen til Helland …
1 Like
Det er det jeg mistenker ja. Mitt inntrykk (jobber ikke selv med Melanom) er en slik glidning hvor combi reserveres til de sprekeste.
Som sagt så tror jeg ikke hele effekten av forsinket avlesning er forårsaket av sprekere populasjon, men det kunne vært interessant å se modellen gi noen sannsynligheter for ulike utfall gitt en sprekere populasjon
8 Likes
Ja, spørsmålet er jo i hvilken grad det ikke ble gjort på den tiden de historiske kontrollene ble gjennomført. Pembro mono ble altså godkjent i MM så langt tilbake som 2014. Og nivolumab ble godkjent i 2015. Når man har kjent til de alvorlige bivirkningene til ipilimumab alene helt siden den ble godkjent i 2011, så har jeg vanskelig for å tro at det skal ha skjedd et vesentlig skifte i klinisk praksis så sent som 2018-19. Men dette er absolutt ting man kunne spørre Jens om i en passende sammenheng.
I Norge ble pembro mono introdusert i klinikken for MM i 2015, ipi mono 2014 og kombo ipi+nivo i midten av 2017. Tipper det har vært praksis siden da her (og Norge er som kjent veldig trege)
4 Likes
Gitt at noe /har/ skjedd i hvilke pasienter som får hva - vil ikke dette være definert av inntakskriterier i studien? Eller er de kriteriene såpass romslige at en eventuell endring i praksis kan flytte friskheten i pasientene? 