Burde nesten ha kjørt Initium som en fase 1 studie ?
Følger du ikke Einarssons tanker i podkasten om at det kan være at det er i trippelkombinasjon at UV1 ikke har mer å tilføre enn det ipi+nivo alene klarer mens i kombobehandlinger i vanskeligere kreftformer så vil UV1 kunne gi en ekstra virkning ?
Synes det virker litt drøyt og vanskelig å tenke seg at alt det Gaudenack og andre forskere har funnet ut gjennom flere tiår - og i tillegg de gode resultatene i fase 1 studiene - kun kan tilskrives flaks og/eller en slags selvtilpasset virkelighetsoppfatning.
18 Likes
Ofte blir SoC bedre over tid, selv om det behandles med samme produkt. Legene lærer mer om produktet, bivirkninger og ting de kan gjøre for å maksimere den kliniske nytteverdien. Selv om det ikke er klinisk utprøvning per se, kan man kalle det klinisk optimalisering.
Dette medfører at kontroll bør forventes å bedres over tid, og særlig når kontrolldataene er hentet fra relativt nylig godkjente behandlinger, som nivo og ipi som da har begrenset data fra optimalisert bruk i SoC. Jeg vil tro det ikke gikk mye tid fra at FDA godkjente ipi til Ultimo planla INITIUM. Om man skal peke på svakhet/ risiko i studiedesignen, så er det kanskje noe å tenke på. Om det forklarer alt skal jeg ikke driste meg ut på, men det kan være en medvirkende årsak som er greit å merke seg.
8 Likes
Jeg kjøpte aldri dette rasjonalet om at UV1 skulle kunne være en universelt effektiv vaksine i alle krefttyper, kreft er altfor forskjellig fra type til type til at det føltes mulig. Hva er sjansen for at 1 forsker i Norge skulle kunne være den personen som fikk til noe sånt, når det sitter en million folk og forsker på kreft over hele verden?
Men motsatsen til det for min del blir jo også at initium fail i 2L ikke må bety at UV1 er verdiløst i andre krefttyper.
INITIUM gikk i 1L
1 Like
Brainfart fra min side, vet ikke hvorfor jeg alltid har tenkt at initium var 2l når det ble brukt sammen med SOC.
Og derfor var vi også veldig opptatt av å finne helt nye real-world studier. Noe vi gjorde.
3 Likes
Inkluderingsbias, CV-19, forbedret SOC eller feil studiedesign ift forholdstall mellom forskjellig peogredierte pasienter. Det er som Polygon sier - Kun av akademisk interesse.
Ultimovacs vil nok aldri få mulighet til å bevise eller motbevise/prøve på nytt i hudkreft.
I forkant av data var det absolutt meste av risikofaktorer identifisert og vurdert. Nettopp av den grunn finner jeg lite læring i dette utfallet, og jeg tror jeg ville tatt de samme valgene igjen.
Jeg har tatt tapet, og vil ta konsekvensene av det i lang tid. Når omsider mer data kommer skal jeg se på det, men jeg forventer ikke å få noen gode svar
15 Likes
Vi er nok mange som har det sånn. Eneste læringa her – rent investeringsmessig – for meg er å justere ned størrelse på posisjon, uansett hvor overbevist man måtte være om at risiko er lav.
12 Likes
Ah, ok - bra. Jeg finner veien ut selv 
Tinn
Det er vel samme CPI I Nipu og INITIUM, det taler vel mot at UV1 har problemer sammen med Ipo nivo…
Tror det handler om hvor godt CPI virker i de ulike kreftformene. Håper at virkningsgraden til UV1 er omvendt proporsjonal med virkningsgraden av CPI og alvorlighetsgraden av krefttypen. Isåfall er det håp for både NIPU og FOCUS?
5 Likes
Det har du helt rett. Det er samme cpi i Initium og Nipu. Einarsson drodlet vel litt først om at det kunne være trippelkombinasjonene generelt som ikke virket slik man håpet, men litt senere sa han noe om at det var trippelkombinasjonen i de “høymuterte diagnosene” som malignant melanoma at det kanskje ikke var mer å hente. Men at kunne være det i de mer vanskelig kreftformene (bl.a gitt at Focus slo til).
Kreft er veldig forskjellig bl. a. på grunn av mange ulike mutasjoner som forekommer i større eller mindre grad. Det er veldig ulik tumormutasjonsbyrde i de ulike kreftformene, og det betyr selvfølgelig noe for tumormikromiljøet og hvordan ulik medisin får grep på kreften.
Høy tumormutasjonsbyrde ga lengre OS med monoterapi aPD-1, mens man kunne ikke se det samme skillet i kombinasjonen IPI / NIVO. Det forteller meg at det er noe veldig annerledes med CTLA-4 involvert. Anekdotisk så har jeg sett på nært hold hvordan Keytruda fullstendig kurerte en mann som hadde en fot i graven med MSI-h tykktarmskreft. Høyt mutasjonsnivå og pembro spiste opp rubbel og bit, ink. metastaser. Slik jeg forstår virkningsmekanismen til UV1 så påvirkes ikke den av mutasjonene, men immunforsvaret blir definitivt påvirket ved at høyt antall mutasjoner også gir en rekke neoantigener som kroppen må jobbe med.
Jeg må si at jo mer jeg leser jo mindre overbevist er jeg om at en trippelkombo var en god idé, men hva vet vel jeg… En helt ny kombinasjon, med ukjente synergistiske effekter, i selve hovedstudien. Var det forsvarlig? Hvis du leser her, Forsk - og har lyst til å gi en kommentar, så gjør gjerne det 
What is the highest mutation burden in melanoma? Results: Among the 32 TCGA cancer types, melanoma harbored the highest percentage of high-TMB (≥ 10/Mb) cancers ( 49.4%) , followed by lung adenocarcinoma (36.9%) and lung squamous cell carcinoma (28.1%).
Mesotheliomas usually appear to have a low average TMB of around 2 mutations per megabase , which is an unexpected finding, because tumors related with carcinogenic exposure (like asbestos for mesothelioma) usually have a high TMB, as seen in particular in NSCLC and melanoma (35, 36).
Patients with high TMB showed significantly improved OS (HR = 0.49, 95% CI: 0.33, 0.73; p = 0.001) and PFS (HR = 0.47, 95% CI: 0.33, 0.68; p < 0.001) compared with patients with low TMB. This association was very good in patients treated with monotherapy, that is, anti-CTLA-4 or anti-PD-(L)-1 inhibitors, but not for the patients treated with a combination of the two drugs.
High-TMB cancers displayed higher levels of antitumor immune signatures and PD-L1 expression than low-TMB cancers in diverse cancers. The association between TMB and survival prognosis was positive in bladder, gastric, and endometrial cancers and negative in liver and head and neck cancers. TMB also showed significant associations with age, gender, height, weight, smoking, and race in certain cohorts.
Stilte noen spørsmål til ChatGPT, som faktisk er ganske god på å sammenfatte mye informasjon som finnes om teamet. Om dette stemmer så mener jeg at det sier noe om INITIUMs muligheter:
TMB og Anti-CTLA-4-Effekt
- Forbedret Respons med Høy TMB: Selv om anti-CTLA-4-behandlingens virkningsmekanisme ikke direkte relaterer seg til TMB, kan pasienter med høy TMB potensielt oppleve en forbedret respons på slik behandling. Dette skyldes at en høy TMB kan føre til økt produksjon av neoantigener, som gjør tumorer mer immunogene. En mer immunogen tumor kan fremprovosere en sterkere immunrespons når immunsystemet er forsterket av anti-CTLA-4-behandling.
- Synergistiske Effekter i Kombinasjon: Anti-CTLA-4-behandlinger brukt i kombinasjon med andre immunterapier, som PD-1/PD-L1-hemmere, kan dra nytte av høy TMB. For eksempel, kombinasjonsbehandling med ipilimumab (anti-CTLA-4) og nivolumab (anti-PD-1) har vist seg å være effektiv i behandling av visse krefttyper, som metastatisk melanom. Høy TMB kan ytterligere forsterke den synergistiske effekten av disse kombinerte immunterapiene ved å øke antallet målrettede neoantigener for T-cellene som er aktivert av behandlingen.
- Variabel Respons: Det er viktig å merke seg at responsen på anti-CTLA-4-terapi kan variere betydelig blant individer, selv blant de med høy TMB. Immunresponsen er påvirket av en rekke faktorer, inkludert men ikke begrenset til, immunosuppressive mekanismer i tumor mikromiljøet, tilstedeværelse av regulerende T-celler, og pasientens generelle immunstatus.
21 Likes
skriver på x: “liten studie i en populasjon med mange langtidsrespondere er en mulighet.”
Om jeg husker korrekt når ca 40% platået i km plottet i ipi nivo.
Med 78 pasienter i kontroll armen. Tilsvarer det ca 32 pasienter.
Dvs at man har 46 pasienter igjen som risikerer tilbakefall eller død.
Hver eneste pasient risikerer å bli en langtidsoverlevere istedenfor ett tilbakefall.
Kan de ha vært uheldig med dette og la oss si 12-15 pasienter som “vanligvis” ville fått tilbakefall endte opp som langtids overlevere?
Da plutselig kan de ha havna på for eks
31-33
29-31
Eller slike tall?
Dvs at uv-1 har levert som forventet men den andre armen har hatt en del pasienter som har bikket til langtidsoverlevere istedenfor tilbakefall noe som ville justert seg ved en stor studie?
Det blir kanskje wishful thinking men er det ikke mer usannsynlig at IPI+nivo skal være så fantastisk?
Jeg skriver her ikke fordi jeg har noe å komme med men fordi jeg har mest spørsmål.
16 Likes
Sletta.
I hovedsak mente jeg at den ekstreme mPFS man vil få se i INITIUM kan være forårsaket av varians basert på at populasjonen de har hentet pasientene fra også innehar pasienter som er langtidsrespondere. INITIUM var en liten studie i 156 pasienter.
Det du skisser er er èn mulighet, men det er også mulig at UV1 ikke virker i melanom sammen med ipi og nivo, og at det er så mange langtidsrespondere i studien er et resultat av chance.
2 Likes
Det virker som du tenker at mutasjonsbyrde er noe negativt når du skriver dette? I hvert fall kan mange forstå deg som om det er det du mener. Men det er altså ikke tilfellet. Høy mutasjonbyrde er det samme som at kreftcellene roper høyt “hei jeg er kreft!” til immunsystemet. Høy mutasjonsbyrde gjør at immunsystemet lettere kjenner igjen kreftcellene som noe fremmed som bør angripes.
Det Einarssons spekulasjon gikk på var om kombinasjonen ipi+nivo i en kreftform med høy mutasjonsbyrde var en så effektiv miks for immunsystemet at det ikke var noe mere potensiale igjen for UV1. Men at man i kreftformer med lav mutasjonsbyrde (NIPU og FOCUS) eller kun i kombinasjon med pembro (LUNGVAC) kanskje er et potensiale igjen som UV1 kan utnytte/stimulere.
19 Likes
Det er nettopp ditt siste avsnitt jeg forsøker å få fram, tydeligvis dårlig forklart. Hva skal kroppen med vaksineinduserte T-celler med target telomerase når de har så sykt mye annet å styre med etter at CTLA-4 og PD-1 er skrudd av og immunforsvaret faktisk får gjort jobben på disse.
Jeg ser på mutasjoner som en form for mothaker som gjør at kroppens immunforsvar virkelig får noe å ta tak i, når CPI’en har skrudd av det som gjør at kreften klarer å gjemme seg for immunforsvaret.
Det er også det jeg forsøker å illustrere med min bekjente med MSI High kreft.
Det er også det jeg er kritisk til at fagpersonene hos U ikke har vurdert som en høy risk ved å gjennomføre hovedstudien i en kreftform med høy TMB og en trippelkombo de har 0 - ingen - data fra.
Det er et rødt flagg hele gjengen her har oversett eller ignorert eller trodd var ubetydelig. 
Dessverre får jeg en Titanic-følelse her. Dette kunne ikke gå galt. Da går det selvfølgelig galt. 
11 Likes
Jeg har ikke vært aksjonær her, med unntak av noen stunt, og har ikke i nærheten av fagkompetansen som mange på denne tråden har. Veldig stor og full sympati for alle som har gått på en stor smell de siste dagene. .
Jeg har fulgt med sånn halvveis i lang tid, fra før selskapet gikk på børs, og lest meg mer opp etter nyheten siste uke.
Akkurat det du kommenterer reagerer jeg også på @nordpolen. Kan det være at selskapet selv har trodd så ekstremt på eget produkt, at ønsket om en storeslem (og revolusjonerende overskrifter) ble for sterkt?
Som sagt, så kan jeg lite om fagfeltet til å uttale meg særlig, men selv en lekmann som meg reagerer på resultatene som kom. Det er noe som fremstår veldig merkelig.
4 Likes
Nordpolen
Interessant det du beskriver, men ville ikke denne risikoen du beskriver også gjelde for de pasientene og undersøkelsene som Ultimovacs må ha vurdert før de tok sjansen på å utfordre Ipo Nivo.
Tenker da på Osatto som sammenfatter tror det er 4 undersøkelser med ca 700 pasienter, samt den Real World undersøkelsen som ble publisert her igår på 170 personer. Snitt mpfs ligger vel på rundt 11 til 12 mndr, og øvre tosidig 95% konfidensintervall ligger vel rundt 21 mndr. Da blir en mpfs i 156 personer som antagelig er langt oppe på 30 tallet bare ???.