Men: Ligger det noe i at UV1 kan fungere bedre i f.eks andre indikasjoner og tumortyper? Eller er det også en feilslutning? Altså vi er vel alle klar over at selskapet har ment at dette skulle fungere best i malignant melanoma, men må dette stemme?
Når man tar feil om det ene, så kan man jo ta feil om det andre også. De hadde jo ikke særlig tro på NIPU, men den ser i det minste bedre ut enn INITIUM.
Kanskje det kommer en billig Ferrari med Ultimovacs-skilter på til salgs på finn-dott-no snart?
Det gjør den. Men statistikken sier at det er veldig mye mer sannsynlig at NIPU var flaks enn at INITIUM var uflaks. Dersom forskjellen mellom armene for OS i NIPU øker betraktelig i en oppdatering i år, så vil det justere bildet. Men per nå er det lite sannsynlig. Alt handler om sannsynligheter, og det er nå veldig lite sannsynlig at UV1 har en klinisk relevant effekt i noen krefttyper - gitt den universelle mekanismen.
9 Likes
Nå virker Ultimovacs å eksistere i bakvendtland hva sannsynligheter angår, så man skal aldri si aldri 
6 Likes
Kanskje den universelle mekansimen er litt selektiv? Bare liker vanskelige indikasjoner?
2 Likes
Enig i det, selvsagt.
Burde nesten ha kjørt Initium som en fase 1 studie ?
Følger du ikke Einarssons tanker i podkasten om at det kan være at det er i trippelkombinasjon at UV1 ikke har mer å tilføre enn det ipi+nivo alene klarer mens i kombobehandlinger i vanskeligere kreftformer så vil UV1 kunne gi en ekstra virkning ?
Synes det virker litt drøyt og vanskelig å tenke seg at alt det Gaudenack og andre forskere har funnet ut gjennom flere tiår - og i tillegg de gode resultatene i fase 1 studiene - kun kan tilskrives flaks og/eller en slags selvtilpasset virkelighetsoppfatning.
18 Likes
Ofte blir SoC bedre over tid, selv om det behandles med samme produkt. Legene lærer mer om produktet, bivirkninger og ting de kan gjøre for å maksimere den kliniske nytteverdien. Selv om det ikke er klinisk utprøvning per se, kan man kalle det klinisk optimalisering.
Dette medfører at kontroll bør forventes å bedres over tid, og særlig når kontrolldataene er hentet fra relativt nylig godkjente behandlinger, som nivo og ipi som da har begrenset data fra optimalisert bruk i SoC. Jeg vil tro det ikke gikk mye tid fra at FDA godkjente ipi til Ultimo planla INITIUM. Om man skal peke på svakhet/ risiko i studiedesignen, så er det kanskje noe å tenke på. Om det forklarer alt skal jeg ikke driste meg ut på, men det kan være en medvirkende årsak som er greit å merke seg.
8 Likes
Jeg kjøpte aldri dette rasjonalet om at UV1 skulle kunne være en universelt effektiv vaksine i alle krefttyper, kreft er altfor forskjellig fra type til type til at det føltes mulig. Hva er sjansen for at 1 forsker i Norge skulle kunne være den personen som fikk til noe sånt, når det sitter en million folk og forsker på kreft over hele verden?
Men motsatsen til det for min del blir jo også at initium fail i 2L ikke må bety at UV1 er verdiløst i andre krefttyper.
INITIUM gikk i 1L
1 Like
Brainfart fra min side, vet ikke hvorfor jeg alltid har tenkt at initium var 2l når det ble brukt sammen med SOC.
Og derfor var vi også veldig opptatt av å finne helt nye real-world studier. Noe vi gjorde.
3 Likes
Inkluderingsbias, CV-19, forbedret SOC eller feil studiedesign ift forholdstall mellom forskjellig peogredierte pasienter. Det er som Polygon sier - Kun av akademisk interesse.
Ultimovacs vil nok aldri få mulighet til å bevise eller motbevise/prøve på nytt i hudkreft.
I forkant av data var det absolutt meste av risikofaktorer identifisert og vurdert. Nettopp av den grunn finner jeg lite læring i dette utfallet, og jeg tror jeg ville tatt de samme valgene igjen.
Jeg har tatt tapet, og vil ta konsekvensene av det i lang tid. Når omsider mer data kommer skal jeg se på det, men jeg forventer ikke å få noen gode svar
15 Likes
Vi er nok mange som har det sånn. Eneste læringa her – rent investeringsmessig – for meg er å justere ned størrelse på posisjon, uansett hvor overbevist man måtte være om at risiko er lav.
12 Likes
Ah, ok - bra. Jeg finner veien ut selv 
Tinn
Det er vel samme CPI I Nipu og INITIUM, det taler vel mot at UV1 har problemer sammen med Ipo nivo…
Tror det handler om hvor godt CPI virker i de ulike kreftformene. Håper at virkningsgraden til UV1 er omvendt proporsjonal med virkningsgraden av CPI og alvorlighetsgraden av krefttypen. Isåfall er det håp for både NIPU og FOCUS?
5 Likes
Det har du helt rett. Det er samme cpi i Initium og Nipu. Einarsson drodlet vel litt først om at det kunne være trippelkombinasjonene generelt som ikke virket slik man håpet, men litt senere sa han noe om at det var trippelkombinasjonen i de “høymuterte diagnosene” som malignant melanoma at det kanskje ikke var mer å hente. Men at kunne være det i de mer vanskelig kreftformene (bl.a gitt at Focus slo til).
Kreft er veldig forskjellig bl. a. på grunn av mange ulike mutasjoner som forekommer i større eller mindre grad. Det er veldig ulik tumormutasjonsbyrde i de ulike kreftformene, og det betyr selvfølgelig noe for tumormikromiljøet og hvordan ulik medisin får grep på kreften.
Høy tumormutasjonsbyrde ga lengre OS med monoterapi aPD-1, mens man kunne ikke se det samme skillet i kombinasjonen IPI / NIVO. Det forteller meg at det er noe veldig annerledes med CTLA-4 involvert. Anekdotisk så har jeg sett på nært hold hvordan Keytruda fullstendig kurerte en mann som hadde en fot i graven med MSI-h tykktarmskreft. Høyt mutasjonsnivå og pembro spiste opp rubbel og bit, ink. metastaser. Slik jeg forstår virkningsmekanismen til UV1 så påvirkes ikke den av mutasjonene, men immunforsvaret blir definitivt påvirket ved at høyt antall mutasjoner også gir en rekke neoantigener som kroppen må jobbe med.
Jeg må si at jo mer jeg leser jo mindre overbevist er jeg om at en trippelkombo var en god idé, men hva vet vel jeg… En helt ny kombinasjon, med ukjente synergistiske effekter, i selve hovedstudien. Var det forsvarlig? Hvis du leser her, Forsk - og har lyst til å gi en kommentar, så gjør gjerne det 
What is the highest mutation burden in melanoma? Results: Among the 32 TCGA cancer types, melanoma harbored the highest percentage of high-TMB (≥ 10/Mb) cancers ( 49.4%) , followed by lung adenocarcinoma (36.9%) and lung squamous cell carcinoma (28.1%).
Mesotheliomas usually appear to have a low average TMB of around 2 mutations per megabase , which is an unexpected finding, because tumors related with carcinogenic exposure (like asbestos for mesothelioma) usually have a high TMB, as seen in particular in NSCLC and melanoma (35, 36).
Patients with high TMB showed significantly improved OS (HR = 0.49, 95% CI: 0.33, 0.73; p = 0.001) and PFS (HR = 0.47, 95% CI: 0.33, 0.68; p < 0.001) compared with patients with low TMB. This association was very good in patients treated with monotherapy, that is, anti-CTLA-4 or anti-PD-(L)-1 inhibitors, but not for the patients treated with a combination of the two drugs.
High-TMB cancers displayed higher levels of antitumor immune signatures and PD-L1 expression than low-TMB cancers in diverse cancers. The association between TMB and survival prognosis was positive in bladder, gastric, and endometrial cancers and negative in liver and head and neck cancers. TMB also showed significant associations with age, gender, height, weight, smoking, and race in certain cohorts.
Stilte noen spørsmål til ChatGPT, som faktisk er ganske god på å sammenfatte mye informasjon som finnes om teamet. Om dette stemmer så mener jeg at det sier noe om INITIUMs muligheter:
TMB og Anti-CTLA-4-Effekt
- Forbedret Respons med Høy TMB: Selv om anti-CTLA-4-behandlingens virkningsmekanisme ikke direkte relaterer seg til TMB, kan pasienter med høy TMB potensielt oppleve en forbedret respons på slik behandling. Dette skyldes at en høy TMB kan føre til økt produksjon av neoantigener, som gjør tumorer mer immunogene. En mer immunogen tumor kan fremprovosere en sterkere immunrespons når immunsystemet er forsterket av anti-CTLA-4-behandling.
- Synergistiske Effekter i Kombinasjon: Anti-CTLA-4-behandlinger brukt i kombinasjon med andre immunterapier, som PD-1/PD-L1-hemmere, kan dra nytte av høy TMB. For eksempel, kombinasjonsbehandling med ipilimumab (anti-CTLA-4) og nivolumab (anti-PD-1) har vist seg å være effektiv i behandling av visse krefttyper, som metastatisk melanom. Høy TMB kan ytterligere forsterke den synergistiske effekten av disse kombinerte immunterapiene ved å øke antallet målrettede neoantigener for T-cellene som er aktivert av behandlingen.
- Variabel Respons: Det er viktig å merke seg at responsen på anti-CTLA-4-terapi kan variere betydelig blant individer, selv blant de med høy TMB. Immunresponsen er påvirket av en rekke faktorer, inkludert men ikke begrenset til, immunosuppressive mekanismer i tumor mikromiljøet, tilstedeværelse av regulerende T-celler, og pasientens generelle immunstatus.
21 Likes