Ultimovacs (ULTI) Fundamentale forhold

[polygon]

@Doktorjr

combi reserveres til de sprekeste.

Ja, spørsmålet er jo i hvilken grad det ikke ble gjort på den tiden de historiske kontrollene ble gjennomført. Pembro mono ble altså godkjent i MM så langt tilbake som 2014. Og nivolumab ble godkjent i 2015. Når man har kjent til de alvorlige bivirkningene til ipilimumab alene helt siden den ble godkjent i 2011, så har jeg vanskelig for å tro at det skal ha skjedd et vesentlig skifte i klinisk praksis så sent som 2018-19. Men dette er absolutt ting man kunne spørre Jens om i en passende sammenheng.

I Norge ble pembro mono introdusert i klinikken for MM i 2015, ipi mono 2014 og kombo ipi+nivo i midten av 2017. Tipper det har vært praksis siden da her (og Norge er som kjent veldig trege)

[Varm-buffet]

Gitt at noe /har/ skjedd i hvilke pasienter som får hva - vil ikke dette være definert av inntakskriterier i studien? Eller er de kriteriene såpass romslige at en eventuell endring i praksis kan flytte friskheten i pasientene?

[hybrid]

Er det verdt å skrive noe om når denne studien burde vært avlest ihht. argumentasjonen ovenfor, ikke kun at meldingen gjør at det forbindes usikkerhet (som det gjør uansett) nå som de har guidet 2h23?

[ketilaaj]

Målet med øvelsen jeg har gjort var å synliggjøre hvordan evenetene utviklet seg med tid, samt synliggjøre usikkerheten. Alt forutsatt historisk kontroll. Slik jeg tolker spørsmålet ditt så lurer du på hva som skjer hvis Initium populasjonen som helhet faller i øvre ende av historisk konfidensintervall.

Det er mulig å få en indikasjon på dette ved å se på nederste plott i lenken under. Her viser de stiplede røde og blå linjene utviklingen av beregnede event med +/- 2 standardavvik i forhold til historisk kontroll (basert på de simulerte dataene). En ny simulering rundt mPFS på 16-19 vil gi mye større spredning enn det historisk kontroll angir som usikkerhet og vil forvirre mer enn det vil hjelpe.

Ultimovacs Fundamentale forhold (ULTI)

Dagens melding fra selskapet betyr at de ikke har fått 70 events, så her følger et oppdatert plot av Initium. Følgende er gjort: Tidsaksen er flyttet til kun å vise 2023 Det er lagt til flere events (fjernet “vaskeboksen”, fordi vi vet at den ikke har begynt enda.) Til slutt et plot som viser utviklingen for hele studiet (vist tidligere også). [image] [image]

[Doktorjr]

Takk for svar!

[Helme5]

En lille tanke, vi bruger masser af tid på at gætte på event fordeling, og ikke mindst at når disse kommer, hvad DATA tilsiger omkring dette.

Det kan PT ingen med fuld sikkerhed sige noget helt præcist omkring, men der er vel næppe megen tvivl om, at jo længere tid - jo større sandsynlighed er der for at UV1 virker livsforlængende i både INITIUM og NIPU.

Som flere har nævnt, så er det klart at der kan være en “risiko” for at patienterne der er indrulleret i disse to forsøg, af en eller anden grund er med bedre helbred end tidligere rekrutterede i eks. Checkmate 067 / 511 og Checkmate 743 / INITIATE, det skal jeg ikke på nogen måde udelukke, men tror at det kun vil have en mindre % mæssig betydning i forhold til mPFS - eksempelvis 1 til 2 måneds ekstra betydning i INITIUM og næppe mere end 1 måned i NIPU.

Har udarbejde et skema vedr. mPFS , som pr dags dato (UDEN VASKETID…!!!) siger noget omkring, hvor UV1 er på dette målepunkt.

Vedrørende INITIUM kan vi med sindsro tage udgangspunkt i, hvornår den midterste patient (nr.78) blev indrulleret og hvilken betydning det har for beregning af mPFS i dag, da vi er helt sikker på at patient 78 IKKE endnu er der - her tager jeg udgangspunkt i perioden september / oktober 2021 for beregningen.

Vedrørende NIPU kan vi tillige tage udgangspunkt i hvornår den midterste patient (nr. 59) blev indrulleret - og her er resultatet januar 2022 - dog skal huskes at her kan denne patient allerede være talt med dags dato, så har lavet en %vis beregning - 69/118 og derved en % på 58,47- som herefter ganges med de 15 måneder, som der er gået hidtil, siden den midterste patient blev indrulleret.

Selv med reduktion af beregnet vasketid så ser NIPU rigtig fin ud PT, men håber virkelig at et NIPU først kommer langt ind i maj/juni før et resultat kommer, da den %vise forbedring i den grad vil blive mærkbar.

Håber denne udregning er rimeligt rigtigt, ellers må man meget gerne råbe op

Og selvsagt ved vi ikke om midterste patient præcis er den, der er det helt korrekte udgangspunkt for en beregning.

Sidst - Husk datarisk…!!!

[polygon]

Det der blir ikke riktig er jeg ganske sikker på. Tid siden median innrullert pasient er ikke det samme som mest sannsynlige mPFS.

[Helme5]

@Helme5

Og selvsagt ved vi ikke om midterste patient præcis er den, der er det helt korrekte udgangspunkt for en beregning.

Helt enig - og det gør jeg også opmærksom på

[polygon]

Du må huske på at et KM-plot har 0-punkt på når hver og en av pasientene ble dosert første gang. Det eneste man kan si med sikkerhet i dag er at mPFS for begge armene sammenlagt blir lengre enn tid siden LPD, som altså bare er 10 måneder.

Hvis du skal si noe om hva mPFS sannsynligvis er for begge armene sammenlagt, så er det vesentlig om man forutsetter om det er forskjell på dem eller ikke. Hvis det ikke er forskjell på dem, altså null effekt, og man har 69 eventer i dag, så vil en fortsettelse av den samme fasongen på et KM-plot som i de historiske kontrollene gi en mPFS på 33mnd - altså for begge armene sammenlagt.

Hvis det er forskjell på armene (noe vi jo har all grunn til å tro, fordi 33mnd mPFS sammenlagt hvis UV1 ikke har effekt er ekstremt langt fra historiske kontroller), så er/blir mPFS mest sannsynlig kortere/lengre enn dette i de to armene. Når INITIUM leser av, så vil nødvendigvis ikke mPFS være oppnådd i begge armene. Aller mest sannsynlig vil den være oppnådd for lenge siden i kontrollarmen, mens den ikke vil oppnås om mer enn et år i den eksperimentelle armen - kanskje mye lenger enn det også.

[Syvcys]

Ikke direkte kommentarer kanskje, men relevant mener jeg.
I tabellen for NIPU publisert nr 1164 mener jeg, hvor du har primary endpoint 160323, forstår jeg deg rett at den er med siste pasient innrulert på juleaften, dvs at vi må forskyve datoene 9 dager framover i tid.

[polygon]

Jeg oppdaterte vel aldri min utregning for NIPU etter LPD fordi jeg mente og mener @ketilaaj sine plot erstatter mine tabeller som mye mer verdifulle/informative.

[Helme5]

Også her helt enig.

Oplægget er et oplæg for den nuværende situation (mPFS tallene dækker dags dato med udgangspunkt i midterste patient indrulleret ) og i INITIUM kan vi vel sikkert sige at mPFS er de ca. 19 måneder for den samlede studie, men vi ved selvsagt ikke hvad kontrolarmens tal er i forhold til UV1s.

Jeg er ikke i tvivl om at der er forskel på armene - og er enig i at når INITIUM aflæses så er det langt fra sikkert at mPFS er opnået.

Der er 78 i UV1, - heraf er halvdelen 39 - og da der kun aflæses (min tro) 27 events i UV1 armen, så er der stadig lange udsigter til mPFS

Skemaet giver ikke en fuldt retfærdig gengivelse af, hvor præcis UV1 står i forhold til kontrolarmen, men det var heller ikke min hensigt - hensigten var at vise nuværende mPFS (uden vask) - så vedrørende en mere præcis opgørelse om hvorledes situationen er i dag i kontrolarmen kontra UV1, her er er dine , Boblegutten og ketilaaj tal, så meget mere oplysende.

[Fartin]

Har du en kommentar til Hellands utsagn om at de forventet resultater 2-3 mnd etter siste innrullerte pasient sett opp imot møte av endepunkter? Guider de også her på positiv avlesning?

Vil 2-3 mnd være nok? Eller hva tenker du om nipu avlesning i disse dager? Hver eneste dag teller positivt her altså siden kurven er så bratt i meso.

[polygon]

Den kommentaren fra Helland er bare en repetisjon av hva hun skrev i artikkelen for to år siden:

“Based on the INITIATE trial, with 12 months median follow-up it is expected that 69% of patients treated with ipi/nivo will have progressed and, with a HR of 0.60, it is further expected that 51% of patients treated with ipi/nivo/UV1 will have progressed. With an expected accrual rate of 5 patients per month, a total N=118 patients randomized into the trial over a 24-month period and followed for a minimum of 2–3 months after the last patient is randomized will yield the 69 PFS events required.”

Jeg er overbevist om at Ketil og mine utregninger er mye mer presise fordi vi har fasit for hvordan det gikk med rekrutteringen, pluss at vi har en annen og større/bedre historisk kontroll enn den som fantes da hun skrev artikkelen.

[Syvcys]

Slik jeg leser quidingen fra Helland i deres publikasjon om NIPU, gjelder den de statistiske beregningene i samme publikasjonen som kort fortalt har en hr på 0.73.

[polygon]

Men igjen - innrulleringstidspunktet sier ingen ting om sannsynlig tid til PFS-event for en gitt pasient. Teoretisk kan alle eventene ha kommet etter kortere oppfølging enn det som nå er tid siden LPD.

Hvis man skal si noe om sannsynlig mPFS, så må man bruke sannsynlige KM-plot i beregningen.

[Syvcys]

Synes du snakker ned dine tabeller, det er rom for begge deler. Det var vel dine tabeller eller rettere sagt fokus på events i kontrollarmen som ga Ketilaaj ideen til sine plott hvis jeg ikke har missforstått, så du og dine tabeller fortjener all den kred de har fått.

[Boblegutten]

Det @Polygon siterer ovenfor her er fra følgende artikkel som Helland var en av medforfatterne på: NIPU: a randomised, open-label, phase II study evaluating nivolumab and ipilimumab combined with UV1 vaccination as second line treatment in patients with malignant mesothelioma | Journal of Translational Medicine | Full Text

Dette er et sammendrag av studiedesignet til NIPU. De 2-3 månedene her er dermed estimert followup basert på antagelsene som ligger til grunn for å ha høy nok sample size for å oppnå primærendepunkt basert på den alternative hypotesen. Legg merke til at lineær rekruttering ligger til grunn. I tillegg tok rekrutteringen totalt litt over 2.5 år, ikke 2 år, der ca halvparten ble rekruttert det siste året. Jeg tolker det også som at NIPU er designet med eksponetialfordeling, der de har tatt utgangspunkt i progresjon ved 12 mnd. Det er litt enkelt, men vanlig i kliniske studier. Modellene som er brukt benytter Checkmate-743 direkte, og ikke bare et enkelt punkt fra INITIATE studien. Modellene til @Polygon, @ketilaaj og for så vidt mine egne beregninger som ikke er lagt ut på forumet enda, er et betydelig bedre utgangspunkt, fordi vi har mer informasjon å gå etter. Å referere til de 2-3 månedene er dermed litt bom etter min mening.

[Fartin]

Hva er dine personlige synspunkter på nipu avlesning nå fremover. Har du troa på 0,73 eller lavere?

[Syvcys]

Hadde det ikke vært interessant med kurver tilsvarende de du lagde for INITIUM. Iogmed et mye mindre konfidensintervall for NIPU blir vel beregningene mindre omfattende? Antall scenarioer må da ihvertfall bli mindre.