Hvor kan man se bekreftelsen fra IR at CEO og CMO fikk se topline data?
1 Like
Å skrive i fundamentaltråden at studieleder fastholder at primærendepunkt på PFS ble oppnådd når studielederen spesifikt siteres på det motsatte i meldingen blir for meg å forsøke å konstruere en alternativ virkelighet.
Hun skriver heller ikke i mailen at hun mener at primærendepunkt er nådd, så for min del synes jeg ikke det forankrer påstanden. Det er i tilfelle deres tolkning av det.
At hun totalt sett er positiv pga trend og har en optimistisk forventning til OS er jo likevel riktig og fint for oss aksjonærer.
1 Like
Dette er hva Helland & co må utkonkurrere:
"Overall, 23% of patients treated with nivolumab plus ipilimumab were alive at 3 years, and 14% remained progression-free. The response benefit was durable in the nivolumab plus ipilimumab arm; 28% of responders remained in response at 3 years compared with none in the chemotherapy arm. "
Is it so that some studies use local assessment instead of central review to determine if the primary endpoints have been reached? If Ultimovacs had done that in the NIPU study, would the NIPU study then have met the primary endpoints?
For both the central review and this sensitivity analysis. It’s the same statistics as we have disclosed earlier, with a hazard ratio zero six, one sided alpha, zero one, and a power of 80. And if the local assessment had been the primary endpoint in this study, the study would have been a positive trial. So yes, that’s correct.
As we put in a press release and as Jens just mentioned, the HR values in the local review would have been a very positive study with very strong statistics.
HALLO, slutt da. Med “fastholder” at PE er nådd, så er det altså slik at studieleder og hennes klinikere mener PE ble nådd. Dette lar de seg sitere på i meldingen. Samtidig er det slik at IRB sin konklusjon teller høyere. Noe som de selvfølgelig tilkennegir.
Det er ikke dét som diskuteres her, hvis det er semantikken du er ute etter. Nå har jeg byttet ut “fastholder” med “mener” om det skulle bety noe. Jeg skrev altså et innlegg om hva et resultat som er like over/under predefinert endepunkt på HR 0,73 kan bety for BMS basert på antakelsen om at det er slik.
2 Likes
Studien failet siden det primære endepunktet ikke ble oppnåd, det konstaterer Helland selv i børsmeldingen. Jeg har ikke sett noen holdepunkter for at Helland er uenig med BICR og selv mener at studien lyktes. Det er jo ikke Helland som sitter å vurderer respons på CT-bildene av alle pasientene.
At PFS-endepunktet ble oppnådd ved “investigator assessment” er ikke det samme som at Helland selv er uenig med BICR og mener at studien lyktes. Det betyr bare at hvis man hadde lagt til grunn vurderingene gjort av lokale radiologer så hadde PFS-endepunktet blitt nådd. Det er jo åpenbart ikke det samme som at Helland selv mener at studien har lyktes. I pressemeldingen konstaterer hun jo bare at studien ikke oppfylte det primære endepunktet, men at en annen støttende analyse basert på lokale vurdering av responser hadde gitt et positivt resultat på PFS-endepunktet. Det står ingen plasser i meldingen at Helland selv mener at investigator assesmenten er mer riktig enn BICR.
BICR er uansett gullstandard. Man vet heller ikke hvor langt unna BICR og de lokale vurderingene er fra hverandre. For eksempel om det er noen få pasienter de er uenig om eller om BICR har vært marginalt mer konservativ enn den lokale vurderingen på flere pasienter, men nok til at responsvurderingen har bikket i feil retning for flere pasienter, og dermed dyttet HR opp.
11 Likes
Enig i dette. Men hva tror du, er det sannsynlig at de er i nærheten av hverandre, eller milevis unna hverandre?
Vi vet jo ikke, men hva tenker du er mest sannsynlig og hvorfor?
Godt jeg fremstilte det riktig om ikke annet, da. Jeg tillot meg dog å sette Helland på «laget» til de lokale vurderingene.
Har du sett eller hørt callen? Du mener Helland er agnostisk til om vurderingen fra NIPU-klinikerne eller IRB er «mest» riktig? At PI tilkjenner IRB-konklusjonen som førende er jo en selvfølge.
Kommunikasjonen rundt resultatene, dels i melding og særlig i call og kontakt med IR og PI i etterkant synes jeg bærer preg av uenighet mellom PI og IRB. Hvis ikke PI er agnostisk, da. Det er ikke min oppfatning, men her kan vel ingen påberope seg fasit.
1 Like
Hvor har hun sagt at hun er uenig med BICR?
1 Like
Ingen steder har hun sagt eksplisitt at «jeg mener IRB tar feil». Kan du svare på mine spørsmål?
1 Like
Så da er hun agnostisk med andre ord inntil videre og forholder seg til BICR som er gullstandarden.
2 Likes
Du slår inn åpne dører med å skrive at NIPU feilet på primærendepunkt. Poenget er at for det første så er det ganske uvanlig at sensitivitetsanalysen har en vesentlig annerledes konklusjon enn independent review. Og for det andre, så er det enda mer uvanlig at PI poengterer det så sterkt. Det ultimate poenget er jo hvordan surrogatendepunktet PFS påvirker OS. Og det er det man har en berettiget større grunn til å tro at kan være signifikant med det som kommuniseres.
23 Likes
Takk! 
Det var jo nettopp dette du skriver (og som du forklarer mer presist enn meg)…
og dette:
som var mitt poeng også.
Ja, det burde jo vært å slå inn en åpen dør, spesielt i fundamentaltråden, men så var det altså slik at svaret til meg isteden var:
2 Likes
Kopierte inn denne kurven for CM-511, er det korrekt av vi er rundt 20 måneder på denne kurven. Isåfall begynner det å bli tynt med pasienter igjen. Sirklene og trekantene på linjene markerer vel AE etter hva Ketilaaj korrigert meg på for flere måneder siden. Jeg trodde at det var markering av events! Ved 16 til 17 mndr ser det ut til å være en sterk økning i AE , det er vel i nærheten av 20 april da børsmelding om utsettelse kom!
Et spørsmål til, 95% konfidensintervall er jo mye høyere for CM 511 kontra CM 067, antallet er jo omtrent det samme. Det reduserer vel forspranget 511 har over 067 mhp på hvilke datoer ulike ratioer finner sted.
Markeringen indikerer at individet er sensurert. Det kan være AE, at de har trukket seg, ikke oppfyller kriterer osv. Markeringen fra ca 13 mnd og utover markerer individer som fortsatt er i studiet, men ikke kommet lenger i oppfølgingen)
2 Likes
Har du noen kommentarer til konfidensintervall, det er vel innbakt i dine publiserte plott.
Vel, vel @Boykie: kommunikasjonen fra Helland og selskapet kunne ikke vært tydeligere på at hun og teamet som har drevet studien mener de sitter på langt sterkere data enn det man får inntrykk av nå og at dette skal få komme frem i offentligheten på en profesjonelt riktig måte.
Hvor i all verden får du dette til å bli at Helland mener studien i sin helhet har failet - hun aksepterer at den uavhengige avlesningen av PFS failet - og det er ikke det samme som å kaste kortene for hele studien. Der er vi ennå ikke.
Dersom verden var slik du beskrev ville det ikke vært behov for så mye hemmelighold og heller ikke at CEO på inn- og utpust under Q&A repeterte at “this team believes that they have very strong data” og “and of course, they want to make sure, because they believe that they have very [strong] data to get a very good presentation at a medical conference”.
Det ville vært useriøst om Helland dro sin egen konklusjon for studien up-front og uten engang å gi en grundig gjennomgang av data. Nettopp fordi det er en blinded review hun skal tilbakevise betydningen av, så må hun gå frem slik hun har valgt. Og: hun kommer heller ikke til å trekke en slik konklusjon i offentligheten senere, men løpet som er lagt kommuniserer (ihvertfall for meg) at hun vil forsøke å legge frem dataene slik at fagmiljøet selv vil være i stand til å trekke riktig konklusjon slik hun ser det.
Styrken i presentasjonen hennes vil i stor grad bli styrt av hva OS da viser, som vi har vært innom mange ganger før, og jeg vil derfor for min del ikke bli overrasket over om presentasjonen vil følge disse linjene, om enn med ord og vendinger tilpasset en fagkonferanse:
- dette var konklusjonen og data for blinded
- dette er konklusjonen og data for investigator assessment
- dette er grunnen til avvikene i positiv favør på investigator assessment sammenlignet med blinded
- blinded er naturligvis svært viktig for å luke ut bias
- vi som leder studien er bare opptatt av at riktige data skal komme frem slik at pasientene, legemiddelmyndighetene og selskapet kan ta riktige beslutninger
- men avlesning av resultater er ikke en eksakt vitenskap og det er skjønn involvert som gjør at man kan komme til ulike resultater
- i denne sammenheng er PFS, som ble avlest med (stor grad av) skjønn, et surrogat for OS
- det er derfor viktig/avgjørende at vi tar i betraktning observerte OS data direkte uten bare å gå omveien om PFS, når vi vurderer denne studien
- OS er enkel å avlese: enten er pasienten død eller levende. Det er ikke så mye skjønn involvert i akkurat den avlesningen.
- her er våre OS-data
- konklusjonen vår er at OS data støtter at UV1 har en sterk effekt, akseptable bivirkninger, og dermed kan gi et viktig alternativ for pasientene
- takk for meg
Det er ihvertfall slik jeg leser løpet som nå legges. Men - jeg understreker igjen - styrken i presentasjonen hennes vil avhenge av styrken på OS-data, som vi ikke kjenner.
Vi får se. Men jeg kan ikke se at din tolkning av situasjonen fremstår mer riktig enn min basert på samme tilgang til fakta som vi alle har idag.
49 Likes
Diskusjonen her går i kjernen av hvor vanskelig klinisk utvikling er. Man må a priori definere endepunktene, inklusjons/eksklusjons kriterier, statistiske beregninger og klinisk setting i håp om å best mulig kunne vise om en eksperimentell medisin virkelig har effekt…med minst mulig bias og cofounders.
Siden PE i NIPU var definert som avlesningen av CT bilder fra en blindet sentrallab og dette ikke ble møtt oppnådde studien per protokoll ikke sitt PE. Det derimot trenger ikke å bety at det utprøvende medikamentet ikke virker. Like ofte kan det være studiedesignmessige forhold som ikke var optimalt for legemidlet eller at indikasjonen ikke var riktig. Hvis man hadde forkastet hypoteser og eksperimentelle legemidler ved første negative studie hadde man ikke hatt mange godkjente legemidler på markedet bare se feks på Pfizer’s tremelimumab (CTLA-4 hemmer) som lå fremst i utviklingen og feilet i fase 3., godt BMS ikke parkerte sitt CTLA-4 program.
NIPU har flere endepunkter og for denne indikasjonen trumfer nok overlevelse PFS. Helt uproblematisk at data modnes, at man finner signaler og deretter følger opp.
Det er for tidlig å konkludere med noe som helst.
Mulig dette kommer til å småirritere både bulls og bears, og dette er ren personlig spekulasjon, men jeg tror ikke kommentaren om klinisk skjønn ved local assessment var dum. Den lokale vurderingen er høyest sannsynlig et ledd i ordinær oppfølgning av disse pasientene og slikt sett vanlig klinisk praksis for behandler. Her får lokale radiologer en remisse hvor problemstillingen og litt sykehistorie er beskrevet og man har gamle bilder å sammenlikne seg med. Sentrallab får alt blindet og ikke noe av dette. Så at lokal lab kan ha mer info er ikke unaturlig, og om dette sammenfaller med bedre overlevelse så styrker det hva sentrallab ser. Systematisk bias, ja - men de lokale radiologers vurdering har neppe noen positiv biologisk påvirkning som kan bedre overlevelse……så en evt bedret overlevelse er nok un-cofounded av radiologene vurdering.
38 Likes
1 Like
definitivt ikke noe innside kunnskap på U på meg 
Men altså,
PFS viser seg jo mer og mer for å være et dårlig surrugatendepunkt for Os.
Pembro+chemo rapporterte om dette i forrige uke;
«The median PFS was 7.13 months for the combination of chemotherapy and immunotherapy compared to 7.16 months for the chemotherapy-alone arm. The 1-year PFS for the chemotherapy and pembrolizumab arm and chemotherapy-alone arm was 26% and 17%, and the 2-year PFS was 9% and 4%, respectively.
“ The median PFS is a point estimate rather than the overall effect. As has been found in other trials, the major treatment effect was seen later, after 10 months, explaining why [the] median PFS of 7 months appears similar between the arms, while the HR and P value were statistically significantly different,” Dr. Chu said.
Fra før vet man også fra CM743 studien at Ipi+nivo sammenlignet med chemo ikke ga noe forbedring i PFS med HR 1,00, mens den ga 4mnd forbedring i OS (HR 0,74)
7 Likes