Disse OS tallene du nevner her, hvor på tidsaksen er vi for NIPU rundt ESMO i oktober, gjennomsnittlig tid siden innrullering er vel en god parameter å se til her, vet du hva den er sånn ca. pr. dato.
1 Like
På ESMO sin åpningsdag 20. oktober, er det 21,1 måneder siden pasient nummer 59 sannsynligvis ble rekruttert til NIPU-studien.
…eller, det relevante er jo deadline for late-breaking abstract 14. september. Da er det 20,0 måneder siden medan innrullert.
8 Likes
Mao blir det vel ganske close mhp OS data på ESMO, dog cm743 er første linje , NIPU er andre linje, Ellers kan man vel se på differansen for mpfs og os for cm743, som er 18.1- 6.8 mndr, dvs 11.3mndr. Ifølge din tabell Polygon, var mpfs medium oktober ifjor, dvs ca 11,3 mndr før deadline ESMO!
Dog det er jo forskjellen I armene som er den avgjørende her, i den forbindelse antar jeg at “PE for OS” tilsvarer mpfs mhp de statistiske dataene som krever 69 events, isåfall hvor sannsynlig er det at det inntreffer før 200923.
Hei,
takk for link til en veldig interessant artikkel. Jeg liker spesielt godt at du forteller hvordan du har tolket den.
En kommentar jeg ikke umiddelbart er enig i, men som du kanskje kan utdype er denne:
På slutten i artikkelen er det et plot med sammenlikning mellom HR central og local. Legger en denne til grunn og sammenlikner med et forenklet forhold mellom HR og antall pasienter i Initium sin kontrollgruppe får jeg at det kanskje bare er snakk om 1-2 pasienter.
Turkise streker er caHR=0.73, røde streker er korridor for forhold mellom HR central og local, mens sorte piler viser hvordan jeg leser av grafen. Ut fra dette får jeg da at det er sannsynlig at BICR er på 38 event.
28 Likes
Det jag menade med det var, att vid de tillfällen LA och BICR skiljde sig åt, visade sig oftast BICR ha ”rätt” (ingen skillnad/ingen signifikant skillnad i OS tros att LA såg signifikant skillnad i HR PFS). Jag glömde nämna att i snitt så var HR BICR 18% högre än HR LA (intervall 4-55%) de gånger de skiljde sig åt avseende signifikans för HR PFS (7/76 studier). Jag drog därför slutsatserna att:
- BICR ofta har ”rätt”, det vill säga om HR PFS bedöms icke-signifikant så blir utfallet oftast icke-signifikant även för OS
- Detta känns rimligt då LA ”borde” vara med biased än BICR
- Trots att det var fas III-studier kunde variansen vara ganska stor mellan LA och BICR de gånger de skiljde sig åt (18 %)
- Variansen borde vara ännu större i fas II-studier de gånger BICR och LA skiljer sig åt avseende signifikans för HR PFS
- På grund av förhållandevis liten sample size i NIPU känns det rimligt att anta ganska stor skillnad på LA och BICR i detta fall
Jag förstår faktiskt inte riktigt graferna du visar här. Kan du vara snäll att förklara på ett enkelt sätt en gång till? Jag är färgblind också så försök beskriva linjerna på ett annat sätt än bara med färg om du kan :).
Om jag dock tolkat det rätt har du använt korrelationen på 0,94 mellan LA och BICR för HR PFS, och utgått från att LA precis nådde statistisk signifikans i NIPU (när jag räknar på det får jag det till att det är 40 events som behövs i kontrollgruppen för att nå HR <0,736 och inte 39 events, men är lite osäker). Då blir HR för 40 events i kontrollarmen 0,726 när jag räknar på det. Blir dock lite förvirrad över att du slänger in INITIUM här, det är väl NIPU vi diskuterar? Om HR PFS för LA är 0,726, blir HR PFS för BICR 0,726/0,94=0,772, vilket skulle motsvara 39 events i kontrollgruppen.
Det vi ju egentligen försöker svara på, är hur stor vi tror att skillnaden mellan HR PFS för LA och BICR är. Knäckfrågan här blir väl kanske om det är den ”vanliga” variansen man ska räkna med (korrelationen 0,94, den jag tror du visar i dina grafer), eller om man ska räkna med ”ovanligt hög varians” (det jag kollat på i de sju studierna, en korrelation på typ 0,85 (1/1,18=0,85)). Vid korrelation på 0,85 hamnar HR PFS för BICR på 0,726/0,85=0,854, vilket skulle motsvara 37 events i kontrollarmen.
Något som kan tala för att det är den ”vanliga” variansen man ska räkna med, är att majoriteten av de fas III-studier man kollat på i denna studie sannolikt föregicks av fas II. Man kunde därför powerberäkna på ett bättre sätt, vilket gjorde att man oftare hamnade inom statistisk signifikans för både LA och BICR. Detta stämmer även överens med att fas III-studier har högre success rate än fas II. Man hade inga kliniska data för UV1+nivo+ipi i MPM tidigare.
Samtidigt kvarstår faktumet att antalet patienter i NIPU är förhållandevis få, vilket borde ge en hög varians.
Tycker det är väldigt svårt att veta hur man ska väga faktorerna mot varandra och jag vet inte säkert om det går att dra några slutsatser i detta skede. Vad är era tankar om allt detta, hur stor tror ni skillnaden mellan HR PFS för LA och BICR är? Är mina resonemang logiska eller tänker jag fel?
8 Likes
Dannes det ikke et helt uriktig bilde ved å bruke varians og kovarians lagt til grunn for korrelasjon mellom “konfliktstudier” og utfall opp mot et enkelt studie og eventfordeling?
Forbehold at jeg ikke har plukket den røde tråden her…
Eneste det er aktuelt for er vel NIPU og om Helland faktisk har en reell trend mot forbedrer OS basert på deres PE met med signifikans i predefinerte lokale analyser.
Disse er nok nettopp predefinert gitt BICR kan være FOR konservativ ved bedømmelse av bilder i en så tricky indikasjon. Gjerne like konservativ som LA er biased, ergo utfallsrommet kan være grunnleggende positiv for modne data senere🤔
1 Like
Siden ingen av de 7 studiene du refererer til er i den relevante indikasjonen, (og kanskje heller ikke innenfor immunterapi i det hele tatt) må vel en konklusjon på statistisk sannsynlighet i beste fall bli en kvalifisert gjetning @Laaarsas ?
Det kan fort bli å sammenligne epler og pærer.
Ja absolut inte mer än så. Men det kanske är bättre än ingenting? Jag hade i alla fall ingen uppfattning om hur stor skillnaden mellan bedömningar av LA och BICR kunde vara innan jag läste artikeln, utan antog att de faktiskt skulle vara ganska lika. Beroende på hur man tolkar informationen i artikeln och vilka slutsatser man drar kan man hävda att skillnaderna inte faktiskt är så stora (korrelation på 0,94), eller att eftersom det är en fas II så skulle skillnaderna visst vara mycket stora. Vet ej vad som är rimligast.
6 Likes
Jeg tenker at fase 2 kontra fase 3 er bare en faktor. Hvor komplisert det er å måle progression i den aktuelle indikasjonen er en annen.
Jeg burde vist plottet med NIPU, oppdaert plot følger under.
De blå prikkene viser HR hvor BICR er plottet mot LA. Jeg har laget en kanal som går på yttersiden av de fleste av disse. Så antar jeg at LA hadde akkurat endpoint met, dvs HR=0.73. Jeg lager en horisontal strek ut fra dette punktet til jeg treffer kanalen jeg har laget. Her leser jeg av HR for BICR og matcher det mot min kurve over HR vs events i kontrollarmen.
For NIPU vil min metode estimere at BICR hadde 37 events:
5 Likes
Ok, intressant metod! Några kommentarer/frågor.
- Det horisontella strecket ser ej ut att utgå från LA HR 0,73, utan snarare ca. LA HR 0,68.
- Vad är skillnaden på “Simplified Method” och “Simulations” i den högra grafen?
- Vad visar egentligen den högra grafen? Estimerat HR-ratio för BICR?
- Hur har du räknat fram och kopplat ihop HR och events i kontrollarmen (högra grafen)? 37 events i kontrollarmen får jag till HR 0,865, inte ca. 0,8 som du fått. Min uträkning: 32 events i experimentarmen ger 32/59=0,5424 sannolikhet för event. 37 events i kontrollarmen ger 37/59=0,6271 sannolikhet för event. HR = 0,5424/0,6271= 0,865. Stämmer inte detta?
- Om vi ändå antar att din horisontella linjes “felplacering” ej skulle leda till att den vertikala linjen skulle ändras så mycket (nedre begränsningen av kanalen ser ut vara konservativt dragen), kan vi ändå anta att HR BICR är ca. 0,8. Detta borde motsvara ca. 38 events i kontrollarmen när jag räknar. Min uträkning: 31 events i experimentarmen ger 31/59=0,5254 sannolikhet för event. 38 event i experimentarmen ger 38/59=0,6441 sannolikhet för event. HR = 0,5254/0,6641=0,816. Alltså en mer optimistisk beräkning än din. Har jag räknat rätt? I sådana fall skiljer endast två patienter i kontrollgruppen mellan LA och BICR.
- Allt ovanstående är dock baserat på fas III-studier. Kanalen du ritat upp antar jag skulle vara mycket bredare för fas II-studier, varför tyvärr dessa antagen blir ganska meningslösa, eller åtminstone måste justeras. Frågan är med vilken faktor det behöver justeras?
3 Likes
Hvilke indikasjoner/sykdommer er Fase3-studiene du bruker som grunnlag?
Jeg syns det du sier @Laaarsas gir mening. Og ser ikke hvorfor dette skal være veldig annerledes her enn andre kreftstudier. Og jeg ser ikke hvorfor P2 vs P3 skulle ha noe å si som andre trekker frem.
Jeg satte streken inn på øyemål, så den er ikke helt nøyaktig.
Simplified method er min beregning av HR basert på definisjonen. “Simulations” tallene har jeg fått fra @Boblegutten sine simuleringer. Som du ser sammenfaller dataene bra.
Den viser antatt sammenheng mellom HR og antall events for studiet. Jeg trenger denne sammenhengen for å kunne si noe om hvor bra resultatet av mine simuleringer er.
Du må regne ut Hazard Rate for den ønskede fordelingen og så dele samhørende verdier for eksperimentell og kontroll arm på hverandre for å få Hazard Ratio . Det ser ikke ut som om det Hazard Rate du bruker i dine beregninger.
Min tolkning av det jeg har sett av informasjon fra selskapet, samt paperet du linker til, er at BICR mest sannsynlig er nære endpoint met. Dog kan det hende at PI mener de er på god side av endpoint, slik at den tallmessige avstanden er større.
Mulig det er litt større variasjon i et fase II studiet, men i og med at studiet virker gjennomført som et fase III, så mener jeg det kun er forskjellen i antall pasienter som gjør at spredningen i studiet vi ser på nå muligens er litt større.
7 Likes
La oss vente til OS dataene i NIPU, som forhåpentligvis kommer på ESMO. Slik som også andre her har skrevet og som studien i linken under viser, som baserer seg på 17 ulike fase 2 studier i mesoteliom, så er egenheten til PFS som et surrogatendepunkt til OS lav til moderat.
11 Likes
All den tid vi ikke har noe data, så får en lene seg litt på at de legene som har jobbet med dette over tid, ser signifikant forbedring hos pasientene.
Det bør vel gi utslag ved neste korsvei🙂
1 Like
Hur jag gjort fel när jag beräknat hazard rates? Hur borde jag gjort istället?
Varför beskrivet du det som “antatt sammenheng”? Borde inte sambandet mellan HR och antal events vara säkert? Kan t.ex. censurering påverka detta?
Og at statistikeren har beregnet at Cro har 38 31 ,mens som du sier at Local assessment har 39 30 eller bedre. Noen påpekete vel at ordet HIGHLY ble benyttet sammen med statistical significance av LA, da dukker vel fort ratio 40 29 opp på netthinnen. Dog etter å ha lest artikkelen ROC la ut, er det vel OS som gjelder. De konkludere jo med at det bør jobbes med å finne en annen surrogatparamter for OS enn pfs!
3 Likes
Det er her du har misforstått. Hazard Ratio er ikke et enkelt forholdstall basert på antall eventer. Det er arealet mellom de to KM-plottene, slik at tidspunktene for eventene har noe å si. Man må altså bruke hele plottene for å få riktig svar. @Boblegutten sine simuleringer (som @ketilaaj baserer seg på over her) gir nok ganske så presise svar for mest sannsynlige HR ved forskjellig antall eventer både i NIPU og INITIUM, som også stemmer med både artikkelen til Helland om NIPU, og hva selskapet har kommunisert opp igjennom om begge studiene. Å faktisk regne det ut “manuelt” er ganske så komplisert, noe man fort forstår om ser på denne: Proportional hazards model - Wikipedia
22 Likes