Mens man venter, en liten oversikt over kommende triggere fra BioStock Life Science Summit | Day 1 Session 4 | October 2023…
1 Like
Occam’s razor, min venn. Good times ahead!
1 Like
Har endelig tatt en posisjon i ULTIMO etter ESMO og u-svingen i MCAP. Foreløpig ikke mye siden det meste av oppsparte midler sitter fast i et bio-fluepapir som aldri tørker. Men altså; alle andre forutsetninger satt til side, dersom INITIUM ikke leser av før 1H-2024, og selskapet må finansiere ALL videre utvikling med EK på tradisjonelt vis, når kan man tidligst regne at selskapet har godkjent medisin, og hvor mye cash er brent av før den milepælen blir nådd ?
7 Likes
Jepp, tallene blir tullete 
Vil bare minne på at jo færre events vi har å basere oss på, jo mer må armene skille for at vi med sikkerhet skal kunne si at vi ser på noe som er statistisk signifikant (etter studiens design). Jeg antar at det ikke er snakk om en voldsom forskjell mellom 70 og 60 events. Men for å si det sånn: Hvis vi trenger en 39/31 (rate 1,26 på fordeling mellom armene) på 70 events for å oppnå et signifikant resultat, så kan det kanskje holde med 34/26 (rate 1,31) på 60, men helt sikre på signifikans er vi trolig først på 35/25 (rate 1,4)?
Tid forløpt skal trekke i den andre retningen (altså mot bedre signifikans), så jeg tror egentlig ikke dette er så mye å tenke over (har allerede brukt for mye tid på det selv 
)
For det må jo bare anerkjennes: Hvis vi fortsatt er under 60 events, så er det – i seg selv – også et passe tydelig (les: megabull) signal mtp hva vi ser på. Om vi havner i “Vi under 60”-kategorien tror jeg eventuelle videre tanker rundt potensielle signifkans-problemer blir nokså meningsløse; da vil eventfordelingen være så skjev at resultatene av en avlesning blir signifikant som f uansett.
Og ja: Det gjør det. Det bare å bøye seg i hatten (som Heidi Weng ville sagt det) for arbeidet som er lagt ned, og ligger der åpent tilgjengelig for alle som vil oppsøke det.
7 Likes
Jeg har noen spørsmål ift. inkluderingskriteriene til INITIUM. Checkmate 067 virker hovedsakelig å være studiet som blir brukt til å sammenligne med. I CheckMate 067 var inkluderingskriteriene pasienter med ubehandlet stadium III eller IV melanom som var uegnet for kirurgi, og med en ECOG-status på 0 eller 1. Studien inkluderte 945 pasienter, hvorav 95% hadde stadium IV melanom. Stadium IV har klart dårligs prognose: “The 5-year survival rate is around 15% to 20%”.
Ser fra tidligere sitat at Bjørheim har kommentert fordelingen i INITIUM: “Little bit above 60% are Stage IV in our trial”. Altså er rundt 40% stage 3, der prognosen er noe bedre? Taler ikke dette litt imot sammenlikningen? Kan dette være noe av årsaken til at INITIUM drar ut, og ikke nødvendigvis UV1 sin effekt?
3 Likes
O’Brien Fleming stopping boundary brukes i interrim analyser. PCIB sitt RELEASE studie var designet med dette. Greia med stopping boundaries og spending functions er da at man allokerer en del av den totale alpha i studien til denne åpningen av dataene underveis. For meg gir det ikke helt mening å bruke O’Brien Fleming til å finne en slags minimums grense i INITIUM. Jeg skal ikke være helt bastant her, men det er ikke slik O’Brien Fleming brukes vanligvis. Det er absolutt en interessant tilnærming da. Tenker som nevnt du kan bruke Chi-Square, og prøve med forskjellige utfall. Kan jo da sammenligne med det du har ovenfor? Eventene for kontrollarm settes da som expected, og eksperimentell som observed. Og da gruppere de med event og ikke-event.
4 Likes
Sikker på at det ikke refereres til UV1-103?
Ja de kan jo ikke ha fått fordeling i Initium på stadium
Her kan jeg ha blingset. Korriger meg gjerne i så fall. Er det slik at vi ikke vet fordelingen i INITIUM?
Poenget står likevel tenker jeg. 95% med IV i Ceckmate var jo høyt. Kan være langt lavere i INITIUM?
1 Like
Kommentaren “Little bit above 60% are Stage IV in our trial” gjalt nok for103.
Her ser du en slide de har vist for 103 hvor 11 av 30 (37%) er på stadie III, og 19 av 30 (63%) er på stadium IV :
2 Likes
Må nok ha vært UV1-103 ja. Der var for eksempel pasientene vesentlig eldre (om jeg husker rett) enn i CM743, så ting kan trekke litt i ulike retninger.
Gitt like kriterier som CM743 og at INITIUM har høyere N, så er det liten grunn til å anta særlige forskjeller. Legg til litt pandemieffekt på toppen (sykere pasienter, senere diagnose).
1 Like
Hva med denne? Noen nyheter fra den?
Ultimovacs is running a supplementary study to the INITIUM trial with 20 patients in a single-arm study. Patient enrollment in the supplementary study started in September 2022. The objective of the study is to provide further characterization of the manner in which an immune response specific to the UV1 vaccine translates into anti-tumor activity and clinical benefit for patients. All patients will receive experimental treatment, i.e. the triple combination of UV1, ipilimumab and nivolumab. Data collected from the supplementary study will not be part of the primary and secondary endpoint analyses of INITIUM and will not affect the timeline for topline read-out.
1 Like
Snittet var 70,5 vs 62 år i UV-103 vs KEYNOTE-006 så ganske betydelig
Godt spm. Kan det også tenkes at det ved avlesning på et lavere antall events, så …
-
Hvis HR er over 0,726 så avsluttes studien med konklusjon primærpunkt ikke nådd.
-
Hvis HR er under 0,726 men over statistisk signinfikans for det nye antall eventer, så ses det på som en interimavlesning og studien fortsetter.
-
Hvis HR er bedre enn beregnet tall for statistisk signinfikans for det nye avleste antall eventer, så er konklusjon at primærendepunktet er nådd og studien kan avsluttes.
1 Like
Takk for tydelig oppklaring, Henk og Timm. Forsøker å finne noe som kan tale imot suksess i INITIUM, men faen ikke lett 
7 Likes
Vilken är Ultimovacs plats i behandlingsarsenalen när Moderna gör stora framsteg? Om UV1 visar sig framgångsrikt finns väl snart en mRNA-variant med större fördelar?
1 Like
Jeg oppfatter det som blir kommunisert som fremskyndet avlesning, og ikke interim.
Det kan være på sin plass her å bemerke et par observasjoner som havner i katogorien etterpåklokskap ftw:
a) Ulti har ikke pre-spesifisert alternativ avlesningsmetode (dette ble f.eks gjort i CM743, hvor man så valgte å lese på på alternativt avlesningspunkt (OS på ca. 2 år hvis jeg husker rett). Sett fra ettertiden, så kunne U med fordel ha spesifisert f.eks alternativ avlesning på 18 mnd min. oppfølgingstid (gitt hvor mye studien uansett ville være på overtid på det tidspunktet). Situasjonen vi er i idag (hvor man altså må diskutere med FDA et al om hvordan man leser av) kunne sådan vært unngått, hvis jeg forstår ting rett.
b) 30-44 pas. til i INITIUM og vi ville trolig hatt 70 events nå. Ja, seff koster de penger, men det koster også penger når studiene går laaaaangt på overtid, og folk her og der begynner å snakke om runway m.m.
2 Likes
Kan snu på det, og spørre hvilken plass Moderna har om UV1 viser seg å ha den ønskede effekten.
Hva tror du om det @Laaarsas ?
9 Likes
Kan godt være.
På sikt.
Men fra et investorperspektiv (som jeg antar de fleste her har) så er spørsmålet pr. dags dato mer:
Vil det finnes en mRNA-vaksine som er så lovende at den utkonkurrerer UV1 innen utgangen av 2024? En mRNA-vaksine som gjør at ingen BPs vil kjøpe opp / samarbeide med et Ultimovacs som har en bevist effektiv UV1-vaksine i to kliniske forsøk?
Det scenariet sliter jeg med å se for meg.
For innen 6 mnd så har vi fasit på INITIUM.
Og basert på hva INITIUM viser er vi innen slutten av 2024:
a) kjøpt opp
b) har partneravtale
c) er totalhavari
Så enten har investorene i U tjent en haug med penger før problematikken med å bli utkonkurrert av mRNA-vaksiner er aktuell, eller så har vi tapt en haug med penger.
3 Likes
Det du vel egentlig spør om @nordpolen, er hvor sensitiv er den utregnede p-verdien er for et konstant forholdstall mellom armene, men redusert antall totalt eventer? Eller på norsk: Hvor risikabelt er det å lese av INITIUM nå fremfor å vente til 70 eventer. Du skriver HR i dine tabeller, men det blir misvisende. Dette enkle forholdstallet er ikke det samme som Hazard Ratio. Utregnet HR blir lavere enn det rene forholdstallet.
Vi kan nok være temmelig sikre på at vi i har over 60 eventer per nå. Så da tenker jeg det er mest relevant å se på f.eks. 60, 65 og 70 events og se hvordan p-verdien endrer seg. Med en chi-square test av de tabellene får man følgende tre tabeller:
60 Events
| UV1 | SoC | Forholdstall | p-verdi |
|---|---|---|---|
| 30 | 30 | 1,00 | 1 |
| 29 | 31 | 0,94 | 0,7420 |
| 28 | 32 | 0,88 | 0,5103 |
| 27 | 33 | 0,82 | 0,3234 |
| 26 | 34 | 0,76 | 0,1880 |
| 25 | 35 | 0,71 | 0,0998 |
| 24 | 36 | 0,67 | 0,0483 |
| 23 | 37 | 0,62 | 0,0212 |
| 22 | 38 | 0,58 | 0,0085 |
65 Events
| UV1 | SoC | Forholdstall | p-verdi |
|---|---|---|---|
| 32 | 33 | 0,97 | 0,8710 |
| 31 | 34 | 0,91 | 0,6261 |
| 30 | 35 | 0,86 | 0,0417 |
| 29 | 36 | 0,81 | 0,2556 |
| 28 | 37 | 0,76 | 0,1439 |
| 27 | 38 | 0,71 | 0,0740 |
| 26 | 39 | 0,67 | 0,0348 |
| 25 | 40 | 0,63 | 0,0149 |
| 24 | 41 | 0,59 | 0,0058 |
70 Events
| UV1 | SoC | Forholdstall | p-verdi |
|---|---|---|---|
| 35 | 35 | 1,00 | 1 |
| 34 | 36 | 0,94 | 0,7475 |
| 33 | 37 | 0,89 | 0,5196 |
| 32 | 38 | 0,84 | 0,3341 |
| 31 | 39 | 0,79 | 0,1978 |
| 30 | 40 | 0,75 | 0,1745 |
| 29 | 41 | 0,71 | 0,0534 |
| 28 | 42 | 0,67 | 0,0242 |
| 27 | 43 | 0,63 | 0,0100 |
| 26 | 44 | 0,59 | 0,0038 |
P-verdien av en chi-sqaure test er per definisjon to-sidig, men tilsvarer det dobbelte av en-sidig for utregnet HR. De enkle forholdstallene er altså ikke det samme som Hazard Ratio. En eventfordeling med 70 og 29/41 og forholdstsllet 0,71 tilsvarer f.eks. en HR i nærheten av 0.60. Og ser man på det samme forholdstallet 0,71 for færre eventer, så ser man at p-verdien øker fra 0.05 til 0.07 og 0.1 med for henholdsvis 70, 65 og 60 eventer. Det betyr at man ganske nøyaktig går fra fase 3-statistikk til fase 2-statistikk med dette forholdstallet dersom man leser av etter 60 events i stedet for 70 events med denne effekten. Men går man bare ett eneste hakk opp i fordelingen i den 60-events tabellen til (24/36), så har man allerede en lavere p-verdi igjen.
Og så tror jeg både at vi mer sannsynlig har 65 eventer nå enn 60, og at forholdstallet mellom armene er lavere enn 0,71. Jeg tror mao vi med god margin har et resultat som er signifikant med fase 3-statistikk dersom man leser av INITIUM nå.
52 Likes