Ultimovacs (ULTI) småprat 4

[Direkte]

FOCUS komboen med pembro har vi i det minste gode fase 1 data på.

[Birgitte]

Dersom alle data er låst til 12 mnd fristen den 3 august, slik at ikke noe data er “vasket”,

er det da noen mulighet for at U kan dele opp publiseringen av data i flere omganger?

Feks at de slipper OS 12 mnd data først, siden det muligens tar tar minst tid å telle opp, for senere å slippe PFS når de dataene er ferdig analysert?

[Godkrakken]

I radium podden sa Einarsson at data ikke kom før i høst

[WernerVonHaussenberg]

@Direkte

FOCUS komboen med pembro har vi i det minste gode fase 1 data på.

Det har vi. I samme indikasjon som INITIUM (malignant melanoma). Viktig å huske på at h&n cancer er en annen indikasjon. Kan være at UV1 virker bedre (på kort sikt) / gir tydeligere resultat i en sånn indikasjon, hvor sykdomsprogresjonen er raskere (som malignant pleural mesothelioma, altså indikasjonen i NIPU). Så kan man klø seg i hodet over hvorfor pembro +uv1 tilsynelatende viser effekt i UV1-103, men ikke i INITIUM.

[Bob_le_Plast]

@WernerVonHaussenberg

Så kan man klø seg i hodet over hvorfor pembro +uv1 tilsynelatende viser effekt i UV1-103, men ikke i INITIUM

Mest sannsynlig fordi ipi/nivo (i INITIUM) aktiverer det adaptive immunforsvaret mer helhetlig (CD4 og CD8) mens pembro bare aktiverer den ene delen (sannsynligvis CD8 cytotoksiske T-celler).
UV1 vil aktivere den andre delen - CD4.
Mest sannsynlige årsak til at UV1 ikke ga tilleggsgevinst i INITIUM.

[kanon]

Om du har rett her, så kan det bli ganske så spennende i høst.

[WernerVonHaussenberg]

Så i stedet for å erstatte bly i bensinen med kalium (noe bedre / mindre miljøskadelig) så kjørte vi bare på med kalium i blybensinen?

Dårlig bilde / analogi men eneste jeg kommer på i farta.

Tanker om CD4 og CTLA4 i FOCUS?

---

@Oboy jeg har ingen svar på hvorfor det ble valgt en “halv” kontrollarm. Tror studien egentlig skulle være single arm. Eneste jeg vet svaret på er at det er ingen partnere. Tyske akademikere, anført av Mascha Binder, kjører studien alene. Og den går kun i Tyskland.

[Bob_le_Plast]

Joda, du er inne på noe der.

Overordnet har jeg nå, hvis man skal se effekt, mest tro på at UV1 vil ha best effekt sammen med en cpi. Så eks FOCUS vil bli veldig interessant, da det kan gi noen indikasjoner på hvorfor INITIUM feilet.
På den annen side er INITIUM uansett bare å glemme siden begge gruppene der så til de grader overpresterte mot historiske data…

[RULE]

@WernerVonHaussenberg

Så kan man klø seg i hodet over hvorfor pembro +uv1 tilsynelatende viser effekt i UV1-103, men ikke i INITIUM.

Pembro bruges ikke i Initium. Man havde klart bedst Delta effekt i P1 ifht Pembro.

Boble er den første jeg har set give en mulig forklaring i forrige indlæg.

[WernerVonHaussenberg]

@RULE

Pembro bruges ikke i Initium.

Pembro og nivo er det samme, for alle praktiske formål.

Vi har skrevet / diskutert om ipi og CTLA4 klussa med hverandre både her i tråden, og på chat. Dvs, at ipi delvis “ødela” for hva UV1 kunne bidra med i INITIUM.

[RULE]

Så det vil sige at hvis man havde kørt pembro + UV1 i INITIUM havde man med stor sandsynlighed samme effekt som ipo+nivo, men mye mindre bivirkninger …?
( eller ipi + UV1 )

[RULE]

Så må i have mig undskyldt men mystikken for hvordan Janus ku gætte udfaldet af Initium er ikke super stor. Idioterne har lavet et studie med:

Ipi+nivo+mere nivo(=uv1)

Hvor man ikke en gang har en P1 studie der bekræfter at det giver mening.

F…… , det gad jeg godt have haft styr på inden marts 2024. Jeg lod mig forblænde af den store forsinkelse og lavede ikke min egen fakta tjek på om P1 studie var one-2-one med P2.

[WernerVonHaussenberg]

Hvem vet. Det er en ihvertfall en mulighet. Umulig å kvantifisere, så jeg vet ikke om jeg ville beskrevet det som

@RULE

stor sandsynlighed

Har skrevet om det flere ganger:

@WernerVonHaussenberg

Og det kan – som jeg skrev– ligge et håp i pembro + UV1 som kombo med mindre tox enn ipi + nivo.

@WernerVonHaussenberg

ipi kan kanskje klusse med mekanismen til UV1 (tenk Mercks drug, som altså kjørte med pembro alene og fikk kanonresultat ut over pembro, men også UV103-resultat osv… kanskje UV1 vil gjøre det bedre alene med nivo/pembro/durvalumab/cemiplimab)

@WernerVonHaussenberg

å kjøre INITIUM med tre armer, to som er identiske med eksisterende kontroll og eksperimentell, men med én ekstra arm hvor man kun testet UV1 + nivo, altså at man bytta ut ipi (som i kombo med nivo gir stor tox) med UV1, som gir lite tox. Er jo bare å tenke seg hva resultatet hadde blitt om UV1+nivo hadde gitt tilsvarende PFS og OS-tall som ipi + nivo.

Og så anbefaler jeg dette innlegget fra @polygon om INITIUM, og valget av å kjøre ipi+nivo mot ipi+nivo+UV1. Vi kan være så frustrerte som vi bare vil, men Ultimovacs mente det var den beste tilnærmningen.

Ultimovacs (ULTI) småprat 4

Først var ipi, en CTLA-4-hemmer, alene SoC i melanoma. Dette var den første godkjente sjekkpunkthemmeren.Så ble pembro alene SoC som følge av KEYNOTE 006, så ble ipi+nivo SoC som følge av Checkmate-067. I dag er nivo mono og pembro mono (som altså begge er PD1-hemmere) SoC i pasienter som er for svake for bivirkningene som ipi gir. Og Ultimovacs kjørte altså en studie med ipi alene og UV1 før de kjørte en med pembro alene og UV1. Begge ga overbevisende gode resultater. Det var og er ingen grunn …

Og Janus? De betta mot peptidvaksiner. Så langt har det vist seg å være rett side av veddemålet. De kommende månedene vil gi mer svar på om det alltid er sånn, i og med at vi får FOCUS-data, men (trolig) også NIPU-data, men jeg begynner å lure på om det blir senere enn ESMO. Og så leser IO Biotechs studie av på interim nå i q3.

[RULE]

Det virker da som en no-brainer at Ulti kan få kommerciel gevinst ud af at lave en kombi behandling med ca. samme effekt som SoC men mindre bivirkninger.
‘On top’ har vi NIPU, som med stor chance kan blive medicin.
Ulti satsede istedet stort og troede på at de kunne slå SoC med længder ved at addere mere ‘nivo’ type medicin (UV1).
‘On top’ er vi nu kun oppe imod prombro som mono behandling i FOCUSS.

Det giver da mye optimisme at Ultimovacs kan have livets ret…

[RULE]

Men okay - kan se at de er kun næsten ens:
nivolumab and pembrolizumab are essentially identical apart from the variable regions that give rise to the paratopes

A molecular and preclinical comparison of the PD-1–targeted T-cell checkpoint inhibitors nivolumab and pembrolizumab - PMC).

[Oboy]

Hvor godt står bobles innlegg seg opp mot “Og Ultimovacs kjørte altså en studie med ipi alene og UV1 før de kjørte en med pembro alene og UV1. Begge ga overbevisende gode resultater.” i
Werners sitat fra Polygon?

Videre; hvor godt står Werners “Og Janus? De betta mot peptidvaksiner. Så langt har det vist seg å være rett side av veddemålet.” seg opp mot det fundamentale ved NIPU-resultatene og det man nå tror om FOCUS - når man nå forstår at INITIUM ikke var flaggskip-studiet, men klodrian-studiet?

I hviken grad tror vi Janus shortet ULTI pga. peptider vs klodrian-studiet (hvis avlesning var den første etter NIPU) - 60/40 eller 40/60?

Hva med for nåværende shorter (om det ikke fortsatt er Janus)?

[RULE]

Forklaringerne på hvorfor INITIUM fejlede hober sig op. Og de forklaringer peger ikke på at det er fordi UV1 er virkningsløs og UV1 ikke er kommercielt spændende.
Og selv inden for modermærke kan UV1 muligvis indgå i en alternativ combo med færre bivirkninger.
Det virker som komplet klodrian at køre INITIUM særlig uden noget Phase-1 evidens i bagklogskab. Alt er mye nemmere i bagklogskab.
Det stiller os dog i en noget stærkere position end jeg helt havde indset selv.

[WernerVonHaussenberg]

@RULE

Det stiller os dog i en noget stærkere position end jeg helt havde indset selv.

Paul Lorigan (PI i INITIUM) sier det greit når han sier at “man ikke kan vurdere de andre studiene [til Ulti] ut i fra INITIUM-resultatet”

[the1nonly]

Blir det oppdaterte data for NIPU på ESMO??

Selskapet selv har antydet dette, og det er ikke så rart siden ESMO vil være
en veldig god arena for å publisere ferske NIPU data, og også passer godt tidsmessig i forhold til modning av data.

Men jeg har mistet litt troen på LBA (og ESMO), fordi jeg ser ikke noe godt rasjonale for å søke LBA.

Ordinær frist var 7. mai, og dette er mer en godt nok til å rekke oppdaterte NIPU data med minimum oppfølgingstid på 12-14 mnd. og en median oppfølgingstid på ~22-24 mnd. Dette er (burde være) godt nok til å vise med sikkerhet om avstanden mellom armene forbedrer seg eller ikke for OS (som er det alle venter svar på).

Jeg har null tro på at Helland har fått plass på ESMO og ikke meldt dette videre. Det ville vært helt idiotisk (men ikke umulig).

Et mulig alternativ er å benytte LBA for å få mest mulige modne data og da realistisk sett innenfor området 14-17-ish mnd. min. oppfølgingstid. (18 mnd. tror jeg ikke Helland og Co. vil rekke til 7. aug. uansett). Men jeg ser egentlig ikke helt rasjonale for dette. Det skal være en god grunn for å søke LBA.

For sammenligning så fikk IOBT plass på ESMO med oppdaterte data fra sitt fase 2 studie i hode nakke (SCCHN), og meldte dette til markedet.
(Meldte selvsagt ikke innhold fra presentasjonen, men at søknaden var akseptert).

Og blir det ingen NIPU data på ESMO, ja hvor står vi da?

[Stupet]

@the1nonly

Men jeg har mistet litt troen på LBA (og ESMO), fordi jeg ser ikke noe godt rasjonale for å søke LBA.

På ESMO sine sider står det for LBA:
Late-breaking abstracts may be submitted for high quality, new research findings from randomised phase II or phase III trials with implications for clinical practice or understanding of disease processes.

Så ved nye oppdaterte gode data fra NIPU som kan/vil få betydning for klinisk praksis så vil de vel være kvalifisert for LBA?
Dette har nok Helland svært god kontroll hvis data er gode hvordan man skal få presentert de på best mulig måte.