Har brukt deler av helgen på å sette meg inn i BergenBio. Jeg deltok selv i IPOen, men endte opp med å selge posten min noen dager etter at selskapet gikk på børs, siden ABG sto for en så stor del av handelsvolumet.
Dette endte opp som en mye lengre tekst enn planlagt. Mest fordi det er et avansert og spesialisert felt innenfor kreftterapi. Dermed var det mange momenter jeg følte det var viktig å undersøke. Dette er ikke ment å være en komplett analyse/gjennomgang. Det er garantert viktige punkter som mangler. Forhåpentligvis dekker teksten BerGenBio sånn noelunde uten at den inneholder noen store feil. Har ikke orket å lete etter skrivefeil, så lover ingenting på rettskrivingsfronten. Teksten er skrevet i word så formateringen ble litt rar når jeg lastet postet den. Ser fram til å høre eventuelle synspunkter fra andre.
BerGenBio utvikler «first-in-class» selektive AXL kinase hemmere.
Bakgrunn og Axl sitt potensial som biomarkør
AXL kinase er en tyrosin kinase reseptor (RTK). RTKer er en gruppe av transmembran protein reseptorer. Det finnes en rekke ulike RTKer, som kan gjenkjenne og binde flere ulike signal molekyler (ligand). Binding av signal molekyl starter en kaskade av enzymatiske prosesser som fører signalet til cellekjernen, der cellens DNA er. Dette kan føre til endringer i hvilke proteiner som produseres og dermed endres cellens oppførsel. RTKer har nøkkelroller i blant annet regulering av cellevekst, differensiering og overlevelse. Hvis RTKer ikke fungerer, kan det føre til alvorlige feil i de cellulære prosessene de skal regulere. Blant annet er det flere typer kreft som involverer mutasjoner i RTKer. I dag finnes det flere legemidler som utøver klinisk effekt gjennom hemming av nettopp RTKer. Eksempler er imatinib, gefitinib, erlotinib, sunitinib, cabozatinib. Dette er en grov forenkling hvordan RTKer fungerer individuelt og som en del av et system.
Axl, som BergenBio har utviklet en hemmer mot, er en del av en subfamilie av RTKer kalt TAM. Den består av Tyro-3, Axl og Mer og regulerer en rekke prosesser. Blant annet cellevekst/overlevelse, celleadhesjon, migrasjon, koagulasjon og utslipp av inflammatoriske cytokiner.
Axl aktiveres hovedsakelig gjennom GAS6 (growth-arrest-specific 6). Dysregulering av disse har blitt visst å kunne spille en rolle i flere krefttyper. Aktivering av AXL kinase har blitt vist å kunne mediere epithelial-mesenchymal transition (EMT). Dette er en biologisk prosess som medfører at epitelceller omdannes til mesenkymale celler. Epitelceller danner epitelvev, som blant annet dekker hulrom i kroppen samt en rekke organer. De er koblet tett sammen via en rekke sammenkoblinger og har en distinkt polarisering (har blant annet apikal-basal polaritet og er bundet til en basalmembran). Mesenkymale celler derimot er løst organisert i ekstracellulær matriks, har en spindelformet morfologi og er ikke bundet til en felles basal lamina. Mesenkymale celler innehar en del interessante egenskaper. Blant annet økt evne til migrasjon, økt invasivitet, økt resistens mot apoptose og økt produksjon av ECM-komponenter. I tillegg har det blitt vist at epitelceller som gjennomgår EMT tilegner seg stamcelletrekk (påvist in vitro).
Det virker som det er bred enighet internasjonalt angående Axl. Den røde tråden er at Axl er overuttrykt i en rekke kreftformer, samt at uttrykk av Axl faktisk korrelerer med dårligere OS. Det skal riktignok nevnes at jeg også har funnet artikler som ikke finner signifikant korrelasjon eller til og med finner at økt uttrykk av Axl øker overlevelse. Men det er få av disse artiklene, og det er en klar overvekt av artikler som viser at Axl påvirker overlevelse negativt, men også øker risiko for metastasering og tilbakefall. BergenBio har trukket frem data som viser korrelasjon mellom uttrykk av Axl og dårligere overlevelse for brystkreft, øsofagal adenocarcinom, NSCLC og pankreaskreft, men jeg har også funnet lignende funn for blant annet ovariecancer, nasopharyngeal carcinoma, hepatocarcinom etter hepatoektomi, nyrekreft, gliobastoma, oral carcinom, AML.
I tillegg finnes det en rekke preklinisk data i in vitro og in vivo modeller som demonstrerer at hemming av Axl kan inhibere cellevekst, migrasjon, invasivhet, EMT, opprettholdelse av stamcelle egenskaper. Samt at Axl og andre TAM RTKer har blitt vist å kunne hemme inflammasjon og autoimmunitet. Potensielt kan Axl være involvert i tumores sin evne til å unngå immunforsvaret.
Et av de mest interessante aspektene med Axl er at en rekke studier har linket Axl til resistens mot både kjemoterapi, immunterapi og målrettede molekylære terapeutiske midler.
Rankin EB, Giaccia AJ. The Receptor Tyrosine Kinase AXL in Cancer Progression. Cancers (Basel). 2016;8(11):103.
Oppsummert, virker som det er bred enighet om at Axl er et terapeutisk mål med stort potensial. Ikke bare er Axl involvert i cellulære prosesser som er viktig for utvikling, vekst og spredning av kreft, men Axl ser ut til å være involvert i to av prosessene som er sentral i kreft-mediert død: metastatisk sykdom og terapiresistens.
Klinisk utvikling
BergenBio sin pipeline består av «first –in-class» selektive Axl kinase hemmere, der hovedkandidaten deres er BGB324, samt anti-Axl antistoffer. I tillegg utvikler de diagnostiske tester (Companion Diagnostics) for å påvise Axl-positive-tumores og monitorere behandling.
BGB324 undersøkes for øyeblikket i flere fase 2 studier mot flere indikasjoner. Deres antistoffer er i sein preklinisk fase og kliniske studier forventes å starte opp i slutten av 2017 eller tidlig i 2018.
Bildet under viser hvilke indikasjoner og behandlingskombinasjoner BGB324 testet ut i for øyeblikket. BergenBio sponser for øyeblikket fem av disse (merket med *).
Foreløpig preklinisk og klinisk data
BerGenBio har presentert en rekke resultater på diverse konferanser i 2016 og 2017 både preklinisk og klinisk data. Jeg samlet sammen alle abstrakts eller postere jeg kommer over.
Preklinisk:
Uten å ha sett veldig nøye igjennom data ser det ut til at preklinisk data støtter det kliniske potensialet til BGB324 og hemming av Axl. Noe av det mest interessant er hvordan BGB324 øker effekten av «immune checkpoint inhibiton». Dette er visst i dyremodeller for brystkreft, melanoma og lungekreft. På bakgrunn av dette har BerGenBio og Merck et samarbeid om to fase 2 studier som undersøker kombinasjonen av Keytruda (PD-1 hemmer) og BGB324 i TNBC og NSCLC. I tillegg driver Haukeland sykehus en fase 2 studie der de undersøker sammen BGB324 med PD-1 hemmer eller dabrafenib/trametinib (BRAF-hemmer) i melanoma (http://aacr.posterview.com/nosl/i/CT056).
Klinisk
AML:
BGB324, an Orally Available Selective Axl Inhibitor Exerts Anti-Leukemic Activity in the First-in-Patient Trial BGBC003 and Induces Unique Changes in Biomarker Profiles
- Dose-eskalerende studie med 25 pasienter (21 refractory/relapsed AML og 4 med MDS)
- Tre doseringer benyttet: 400/100 mg (loading dose d1-2/maintenance dose), 600/200 mg and 900/300 mg
- Behandlingen var godt tolerert. DLT forekomme hos en pasient og MTD ble ikke nådd.
- AML: 1 CRi, 1 PR og en oppnådde bortfall av sirkulerende blaster > 3 mnd (ORR 10%). I tillegg oppnådde 4 pasienter SD > 4 mnd.
- MDS: 2 PR (50%)
- 5 pasienter hadde tilgjengelige beinmargsprøver. 3 av disse hadde ORR eller SD >4mnd og 2 hadde PD. De klarte og detektere pAxl (dvs. aktivert Axl) før behandling og en nedgang i pAxl etter behandling i 3/3 pasienter med ORR/SD, mens 2/2 med PD ikke hadde pAxl før behandling.
Godfrey presenterte de samme dataen under biotech showcase i år og virket veldig fornøyd med ORR på bakgrunn av at denne pasientgruppen var meget vanskelig og behandle samt de meget interessante funnene fra beinmargsprøvene. Vedlagt ligger lysbildene han selv brukte. De stemmer ikke helt med abstractet fra ASH, uten at jeg vet hvorfor.
NSCLC:
A phase I/II and pharmacokinetic study of BGB324, a selective AXL inhibitor as monotherapy and in combination with erlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)
- BGB324 was administered at an oral loading dose (600 mg) on days one and two followed by a daily maintenance dose (200 mg) to eight patients with previously treated NSCLC (EGFR mutant or wildtype). The same dose of BGB324 was then administered in combination with erlotinib to patients who had previously experienced disease progression on erlotinib with EGFR mutated NSCLC (non-T790M)
- Ingen grad 3 eller 4 bivirkninger ble rapportert og ingen pasienter droppet ut behandling pga. toksisitet.
- BGB324 monoterapi: SD hos 2/8 pasienter
- Ut ifra hva som står i pressemeldingen som omtaler posteren og årsrapporten vil mer data fra kombinasjonsbehandling med BGB324 og erlotinib presenteres i løpet av 2017.
Vedlagt ligger lysbildet Godfrey brukte når han omtalte resultatene under biotech showcase.
Diagnostikk:
BerGenBio og Richard Godfrey har flere ganger (både i årsrapport og flere presentasjoner) understreket viktigheten av deres «companion diagnostics» program. I mai 2015 var pipelinen deres i companion diagnostics slik:
Ut ifra uttalelser under presentasjoner og data fra deres fase 1 studier virker det som selskapet bruker mye tid og energi på dette aspektet også. De har blant annet uttalt følgende:
NSCLC: «Treatment with BGB324 was accompanied by increases in patient serum levels of soluble AXL receptor consistent with receptor inhibition. Additional biomarkers that are being explored as potential predictive markers include the presence or absence of a transcriptional EMT signature (previously associated with increased AXL expression and erlotinib resistance in cell lines and patient tumors) and tumor AXL protein expression»
AML: “In conclusion, BGB324 has unique pharmacodynamic properties and molecular responses to exposure can be observed in peripheral blood leukemic blasts by phospho-flow cytometry within hours of ingestion of the first treatment dose. Further studies may establish whether single cell signal profiling can discriminate responders from non-responders and provide information about dose-response in a clinically meaningful way.”
Godfrey uttalte også under biotech showcase at CDx kjøres parallelt med deres kliniske studier og selskapet skal komme tilbake med mer data i 2017 under ASCO og AACR.
Fremtidige milepæler
Selskapet har en rekke kommende milepæler. Blant annet har BerGenBio et abstract meldt på ASCO, som enda ikke er børsmeldt.
Konkurrenter
Gay CM, Balaji K, Byers LA. Giving AXL the axe: targeting AXL in human malignancy. Br J Cancer. 2017;116(4):415-23.
BGB324 er visstnok den første og lengst kommende Axl inhibitoren under utvikling. Det finnes andre hemmere av Axl, men disse ser ut til å ha kommet kortere i utviklingen enn BGB324. Blant annet skal Genmab presentere data fra en fase 1 studie med HuMax-Axl-ADC et anti-Axl antistoff. Jeg har ikke brukt mye tid på å se etter konkurrenter så det er ikke umulig at det finnes konkurrenter med lignende produkter som har kommet like langt eller lengre i utviklingen.
Oppsummering
Positive momenter:
- Produktet deres er first-in-class
- BGB324 er rettet mot en mekanisme som er sentral innenfor utvikling av en rekke typer kreft.
- Prekliniske data viser at Axl har potensial som monoterapi eller som en del av en kombinasjonsbehandling av flere typer kreft. I tillegg til at høyt uttrykk av Axl er linket til dårligere OS.
- BGB324 framstår som trygt og tolererbart for svært syke pasienter.
- Tegn på effekt i fase 1 studier mot AML og NSCLC der BGB324 er brukt som monoterapi. Veldig spennende at de kan detektere pAxl før igangsatt terapi og pAxl-status sammenfaller med klinisk respons. Dette er kun gjort med fem pasienter foreløpig da.
- Det er ventet mye ny klinisk data i 2017.
- BGB324 har orhan drug designation i USA for AML
- Positiv ekstern validering i form av samarbeid med Merck.
- Management fremstår som dyktig og har langt erfaring fra bransjen.
- Selskapet har penger til å gjennomføre sine planlagte fase 2 studier.
- Utvikler behandling mot flere ulike indikasjoner
MEN:
- Har ikke dobbeltsjekket at produktet faktisk er first-in-class
- Gode prekliniske data betyr ikke nødvendigvis gode kliniske data
- Mye av forskningen som viser sammenheng Axl og OS er basert på biomarkør studier. Slike studier har begrensninger blant annet, publikasjonsbias og mulitple hypotesetesting. Dette kan føre til overvurdering av klinisk validitet og nytte.
- Fortsatt alt for tidlig å kunne si noe særlig om effekt. Vi vet ikke hvor mange av pasientene som ikke responderte på behandlingen som var pAxl.
- Kliniske dataen som kommer senere i 2017 kan vise seg å være skuffende.
- Den diagnostiske plattformen er ikke på plass. Vet lite om validiteten til deres diagnostiske metoder.
- Har ikke kapital til å ta produktet på markedet uten ny kapital (tror jeg ihvertfall).
- Har en lite diversifisert portefølje av legemiddelkandidater.
Fremtidig nøkkelinformasjon
- Data som belyser hvor stor andel av Axl-positive som har effekt av behandlingen.
- Data som belyser hvor god Axl-diagnostikken deres egentlige er.
- Effektdata fra BGB324 som monoterapi.
- Effektdata fra kombinasjonsbehandlinger med BGB324 (Godfrey har sagt at BGB324 har størst potensial som en del av en kombinasjonsbehandling).
- Sikkerhet og effekt blant konkurrenter.
Ettersom jeg setter meg mer og mer inn i BerGenBio og BGB324 framstår caset som mer og mer spennende. Likevel er selskapet fortsatt i en tidlig fase og flere momenter må komme på plass. For meg virker det som 2017 kan bli et avgjørende år for BerGenBio. Det er ventet interim fase 2 data fra en rekke studier, samt ny data angående den diagnostiske plattformen. Hvis de leverer gode kliniske data tror jeg det virkelig kan ta av. De har svært syke pasienter med CR, PR og SD etter monoterapi med BGB324, men det er langt ifra en garanti for at fase 2 studiene deres lykkes. Blir også veldig spennende å se hvordan aksjekursen utvikler seg utover vår/sommer når ABG ikke stabiliserer kursen lengre.
Har ikke orket å legge inn mange av referansene jeg har benyttet meg av, når jeg skrev dette. Jeg har lent meg tungt på flere reviews, samt slides fra BerGenBio sin presentasjon på biotech showcase, når jeg skrev om Axl som biomarkør. Klinisk data er hentet fra postere og abstract presentert på konferanser i 2016/2017 samt slides fra BerGenBio sin presentasjon på biotech showcase.
