Mine refleksjoner etter R&D-day og rundt dagens situasjon
Jeg har prøvd å sette meg ned og gå metodisk gjennom hva jeg har fått ut av R&D-dagen og om det har påvirket min oppfattelse av risiko og verdien som ligger i Nano.
Jeg legger ut dette innlegget nå som går på 3FL,2FL,MZL og DLBCL og vil senere (antagelig) komme med et innlegg hvor jeg går litt gjennom mine tanker rundt Solid Tumors, 212PB-NNV003, Humalutin, finansiering for å nå pivotale «value infliction points» og Nanos visjoner for sine produkter. Det tar litt tid å få tankene ned på arket, så for meg blir det best å dele dette opp litt.
Jeg eier aksjer i selskapet (som sikkert de fleste vet) og er nok i så måte biased mot å være positivt innstilt. Det jeg fikk ut av R&D styrket bare mine forhåpninger, så noen kommer kanskje til å beskylde meg for å være for positiv etter å ha lest dette. Men dette er ihv slik jeg ser på den fundamentale biten nå.
I. 3.LINJE (Lymrit og Paradigme)
Lymrit 37-01 har bevist at safety er godt innenfor akseptabelt nivå. Det er ingen dødsfall som kan knyttes til Betalutin og dens bivirkninger fra denne studien.
Bivirkningene til nå har vært forutsigbare og er forbigående og milde (sammenlignet med andre alternativer). Det vi har sett til nå har vært helt entydig hva bivirkninger angår og dette bygger opp om at alt tyder på at Betalutin er et trygt medikament som ikke vil bli stanset som følge av usikkerhet rundt safety. Dette er en kraftig derisking som jeg føler markedet ikke helt greier å verdsette.
Resultatene er også bedre enn det som finnes på markedet i dag. Vi endte altså opp med ORR/CR på 61/28 i hele studien og 70/32 for målgruppen i Paradigme. Til slutt endte mDOR på 13,6 mnd, noe som må sies å være veldig bra for disse pasientene, særlig mtp at dette er en engangs dosering og det ikke må vedlikeholdes med faste intervaller… (Helt utrolig bra resultater for en engangsbehandling etter mitt syn – og dette poenget rundt engangsbehandling og forbigående bivirkninger kommer jeg tilbake til under DLBCL og ifbm visjonen til Nano om å inkludere B i flere forskjellig kombinasjonsbehandlinger)
Det som kanskje var mest interessant/positivt ifbm Lymrit-resultatene som ble sluppet på R & D er at de som får CR av behandlingen nå har en beregnet mDOR på 32,0 mnd - noe som i mitt hode er et alldeles strålende tall mtp aldersgruppen, hva de har gått gjennom tidligere av behandlinger og hvor syke disse pasientene faktisk er idet de blir rekruttert til studien. Alt her peker på at Betalutin har en rolle å utspille i 3.linje FL og dersom paradigme-resultatene viser seg konsistente med Lymrit, er jeg sikker på dette kommer på markedet som et alternativ for 3 linje. Jeg kan igrunnen ikke se store risikoen for at Betalutin ikke når markedet her. Hvor stor del av denne linjen som Betalutin kan erobre er jeg litt usikker på, men jeg tror også at en meningsfull del av 3.linje markedet vil tilfalle Betalutin, dette fordi verdien av milde, forbigående bivirkninger er veldig stor for denne gruppen pasienter.
Paradigme er forventet ferdig rekruttert 2H20, basert på hvordan innrulleringstakten til nå har vært. Det at de prøver å øke antall sites nå mener jeg tyder på at selskapet prøver å hente inn noe av det tapte ift tidsaspektet de opprinnelig opererte med - det tolker jeg positivt og dithen at selskapet nå ønsker å være mer proaktivt/ta tak i problemer og korrigere dem asap. Nå gjenstår det å se når Paradigme er ferdig, men tidsplanen Nano opererer med nå synes ikke overambisiøs og jeg tror at den minst vil bli overholdt ift rekruttering/avlesning og at produktet kan komme på markedet i 2021. (Jeg tror Fdas behandlingstid blir mindre enn 12 mnd, slik at H1/mid-2022 som Bravo opererte med i Radium blir slått).
I mitt hode vil flere sites i paradigme også i neste instans gjøre rekrutteringen av sites til, og gjennomføringen av, den planlagte fase 3 etter Archer-1 og Paradigme raskere, da det vil være flere sites og mer personnell som har erfaring med medisinering med Betalutin. Noe som fører meg videre til:
II Archer
En stor derisking fikk vi allerede i vår da 10/40 + Rituximab gikk gjennom safety review og dosen kunne økes til 15/40. Man visste at preklinisk for denne kombien har vist ekstremt gode resultater, men det var vanskelig å ta noe håndfast ut av dette før tall fra klinisk dukker opp.
Og da: 3 av 3 med CR!!! Helt rått egentlig mtp den begrensede effekten B hadde som singel treatment for denne doseringen. Små tall, ja – men helt seriøst: Tror ingen hadde forventet slike tall på laveste dose. Kan det være tilfeldig? Ja, men sjansene for det er veldig, veldig små – ALT tyder på at det er synergieffekten som Betalutin bringer med seg ved kombibehandlinger som har slått til for fullt. Vi visste fra preklinisk at cd-20-reseptorer ble oppregulert i kreftcellene som følge av B`s virkning på kreftcellene, vi visste at B har gitt synergieffekter når den har vært brukt i kombinasjon med R, vi visste at museforsøk med kombinasjonen B/R har gitt en respons og overlevelse på mange ganger det man fikk ved å kun bruke en av medisinene. If it walks like a duck, talks like duck… and so on…
Jeg har fått en helt ny ro ift Nano/Betalutin etter disse resultatene ble sluppet og har nå omtrent ingen usikkerhet ift den terapeutiske effekten til kombinasjonen B+R… Det eneste som kan spille inn her nå er i mitt hode et eller annet uforutsett som kan dukke opp rundt safety i kombinasjonen, men det anser jeg svært lite sannsynlig tatt safety-data fra single-behandling i betraktning --> Få opp N så fort som mulig og få tall og safety på plass, slik at pasienter kan nyte godt av denne medisinen/kombinasjonen så fort som mulig.
III MZL
Endelig får vi høre litt mer om at firmaet har tanker rundt denne diagnosen også. Vi fikk tall på hvilke behandlinger som finnes i markedet per i dag både i 2. og 3. linje og dette viser at denne indikasjonen ikke har så god effekt av tradisjonell behandling og trenger flere alternativer. Studier av medisiner i utprøving har heller ikke spesielt mye bedring enn det man finner fra før. Det beste man finner for 3.linje er ORR/CR på 78/13 (copanlisib) og 61/24 (kombi Hu5F9-G4 + Rit) og med bivirkninger som er langvarige og harde for pasienter. Betalutins tall fra Lymrit er kun fra 9 pasienter, men 78/44 er jo overlegent i denne sammenhengen og vi vet ut fra plansjer vi har sett fra Lymrit at DOR er lang på MZL-pasientene… (konkurrentene opererer for øvrig også med lav N)
I linje 2 utprøving finner vi noe av det samme. Parsaclisib skiller seg litt ut med 78/33 her, men bare 9 pasienter og en mdor på 4,4 mnd løser ikke mye for folk med denne indikasjonen og dessuten ser den ut til å ha ganske kraftige bivirkninger
Jeg er overbevist om at Nano har hatt samtaler både internt og med FDA/EMA om hvordan de kan få Betalutin fortest mulig på markedet i denne indikasjonen. Det blir spennende å se hva de lander på, men jeg håper og tror at enten blir det en egen pivotal fase for MZL eller at denne kan kjøres som en egen «arm» ifbm den store fase3-studien som planlegges etter resultater fra Archer-1 og Paradigme foreligger. Jeg tror Betalutin kan være aktuell som singel treatment i både 2. og 3.linje i MZL, så en rask pivotal fase her først er kanskje det beste for raskest mulig markedstilgang(?)
En figur fra presentasjonen viser at FL utgjør 20 % av all FL, mens MZL utgjør 12 % av all NHL. Dette var et adskillig høyere tall enn jeg var klar over og gjør denne indikasjonen veldig mye mer verdifull enn det jeg forestilte meg før R&D. 2. og 3.linje FL er beregnet til totalt 2,1 mrd $ pr år ( henholdsvis 1,5 og 0,6 mrd $). Dersom dette er direkte overførbart til MZL (ut fra 12% vs 20 % av all NHL) vil totalmarkedet for 2. og 3.linje MZL være 1,26 mrd $ pr år. Dette gjør at MZL seiler opp som en viktig bidragsyter for inntektspotensialet til Betalutin og gjør at verdien av Betalutin eser ut med 60 % vs beregninger som kun inkluderer 2. og 3. linje FL.
IV DLBCL
Denne indikasjonen må jeg innrømme at jeg er litt usikker på slik bildet ser ut nå. Det er nok den av indikasjonene vi har i klinisk fase som vi vet minst om per i dag. Vi har ikke fått noen resultater fra studien ennå, kun safety ok som gir godkjennelse fra safety comittee til å øke doseringen opp mot høyeste dose som ønskes å prøve ut.
Slik jeg har forstått det ift DLBCL ønsker man først og fremst å få safety på plass og dernest å kunne påvise virkning fra Betalutin som single agent for å slik bevise at den har terapeutisk effekt. Videre har Nano hatt ganske omfattende uttesting preklinisk ift hvordan B fungerer i kombinasjon med diverse andre medikamenter i tillegg til at de har undersøkt hvorvidt det finnes noen biologiske markører som kan forutsi hvilke behandlinger en pasient vil kunne respondere best på.
Jeg har ikke noen umiddelbar tro på at markedet er mulig å nå innen få år for denne indikasjonen og dermed er ikke verdien her umiddelbart så lett synlig. Med det sagt, så representerer denne indikasjonen 45 % av hele NHL-markedet og får man etterhvert markedsandeler her kan det fort bli snakk om relativt store inntekter/salgstall.
Slik jeg har forstått bildet er «vyene» å kunne utvikle ulike kombinasjonsbehandlinger som er tilpasset hva slags biologiske markører hver enkelt pasient har - og på denne måten å kunne gi den kombinasjonsbehandlingen som antas å kunne gi best effekt for hver enkelt. Det er også her mye av poenget fra tidligere om de milde og forbigående bivirkninger til Betalutin kommer inn i bildet - i tillegg til synergieffekten den har vist i kombinasjonsstudier med flere forskjellige medikamenter. Dette gjør Betalutin til en helt ypperlig kandidat å inkludere i egentlig de fleste kombinasjonsbehandlinger der Betalutin er forventet å kunne ha noe effekt. Det er ikke B som vil bære bivirkningsbyrdene på pasientene. Det den vil gjøre er å gi synergistisk eller additiv effekt i en kombinasjonsbehandling – noe som kan bety en forskjell på år på tid fram til et evnt tilbakefall og på OS.
Det siste poenget som er viktig ift kombinasjonsbehandlinger er at Betalutin er det eneste av legemidlene, ved siden av naratuximab, under utvikling for NHL-markedet som angriper cd-37 reseptorer. Med andre ord har de per i dag omtrent ikke konkurrenter ift dette angrepsmålet i eventuelle fremtidige kombinasjonsbehandlinger og dette gjør potensiell verdi av denne «ponyen» ekstremt spennende sett i lys av at de fleste onkologi-eksperter ser på kombinasjonsbehandlinger som det mest sannsynlige i fremtidig terapeutisk behandling innen NHL-indikasjonene.
Edit: naratuximab, som er under utvikling i fase 2B mot R/R dlbcl benytter også cd-37… (kombo med rituximab)
