Ofte er det praksis at de få som får vite slik sensitiv info må signere en egen NDA/konfidensialitetsavtale selvom arbeidskontrakten også tilsier at man har konfidensialitet. Folk tar dette veldig seriøst, med god grunn da det er børssensitivt og man kan bli straffeforfulgt. Og er kun de folk som må vite slik info pga praktisk arbeid som får vite - dette er predefinert.
5 Likes
Mener det er kun er CEO og CMO som er nevnt at får vite det.
OK, jeg vet ikke. Stemmer sikkert. Jeg har ikke fulgt med så lenge og så tett.
Jeg ville intuitivt tenkt meg at en som Øivind Foss (head of clin ops) og en i teamet hans har som primæroppgave å følge opp og sparre med CRO på daglig basis. Study close er en høyest operasjonell jobb som CRO og Clinical Operations teamet til Ulti skjøter. Dette er ikke noe CMO er direkte involvert i. CMO kommer inn når dataene overleveres sponsor (og selvfølgelig tidigere ved å designe studien, strategien og alt det medisinske som hører med i programmet, men lite operasjonelt/praktisk). CMO/CRO får nok vite når clin ops teamet, men det er sistnevnte som har endel praktisk jobb når senterene skal piskes ifbm data cleaning og DBL.
3 Likes
Og det stemmer også, det er studieleder hos Ultimovacs - Øyvind Foss - som får info om at events er nådd. Han gir kun beskjed til Carlos og Jens, i følge selskapet.
3 Likes
I og med at NIPU i dag er meldt fullrekruttert kommer her en oppdatering av sannsynlighetsanalysen av events i dette studiet. Første plot er innrulleringen av NIPU basert på datoer meldt av selskapet, sammenliknet med en proxy for covidintensiteten in Norge. Som en ser, har innrulleringen gått jevnt gjennom hele perioden.
Nipu er et event drevet studie med 118 rekrutterte pasienter som deles i to armer, hver bestående av 59stk. Begge armene får Nivo+Ipi, mens den eksperimentelle armen får UV1 i tillegg. Ytterligere beskrivelse av metode og input parameter er gitt i lenkene på bunnen av innlegget.
Neste plot gir sannsynligheten for at forskjellige events oppstår, forutsatt at populasjonen følger referansestudiet (CheckMate-743). I og med at studiet leses av ved 69 PFS har jeg satt grensen for ingen effekt ved 34 events og signifikant effekt ved 40. Plottet viser at det er stor sannsynlighet at 34 events allerede er oppnådd og at det i dag er ca 50% sannsynliget for at 37 events er oppnådd. 37 events gir en teoretisk HR på ca 0.8 (se HR-plot lenger ned i denne posten). Fra midten av mars 2023 er sannsynligheten for et signifikant resultat beregningsmessig over 50%.
Teoretisk HR-plot for Nipu:
Siste plot viser en sammenlikning mellom INITUM (CM511) og NIPU(CM743). Plottet viser at det det er stor sannsynlighet for at UV1 har virkning i Initium og at sannsynligheten for at UV1 har virkning i Nipu øker raskt.
Lenker til beskrivelse av beregningsmetoden og resultater for Initium:
Og grunnlag for beregningene av Nipu:
76 Likes
Begynner å bli noen publikasjoner, her er et utvalg å lese mens man venter:
April 2017:
Treatment with UV1 and GM-CSF gave few adverse events and induced specific immune responses in a large proportion of patients unselected for HLA type. The intermediate dose of 0.3 mg UV1 resulted in the highest proportion of, and most rapid UV1-specific immune responses with an acceptable safety profile. These results warrant further clinical studies in mPC.
November 2020:
Treatment with UV1 was well tolerated with no serious adverse events observed. Seventeen patients were evaluable for tumor response; 15 patients had stable disease as best response. The median progression free survival (PFS) was 10.7 months, and the median overall survival (OS) was 28.2 months. The OS at 4 years was 39% (7/18). Five patients are alive (median survival 5.6 years), and none of these are known to have received checkpoint therapy after vaccination. UV1 induced specific T-cell responses in the majority (67%) of patients. Immune responses were dynamic and long lasting. Both immune response (IR) and OS were dose related. More patients in the highest UV1 dosage group (700 μg) developed IRs compared to the other groups, and the IRs were stronger and occurred earlier. Patients in this group had a 4-year OS of 83%. The safety and clinical outcome data favor 700 μg as the preferred UV1 dose in this patient population. These results provide a rationale for further clinical studies in NSCLC with UV1 vaccination in combination with immune checkpoint blockade.
Mai 2021:
Twelve patients were recruited. Adverse events were mainly diarrhea, injection site reaction, pruritus, rash, nausea and fatigue. Ten patients showed a Th1 immune response to UV1 peptides, occurring early and after few vaccinations. Three patients obtained a partial response and one patient a complete response. Overall survival was 50% at 5 years. Treatment was well tolerated. The rapid expansion of UV1-specific Th1 cells in the majority of patients indicates synergy between UV1 vaccine and CTLA-4 blockade. This may have translated into clinical benefit, encouraging the combination of UV1 vaccination with standard of care treatment regimes containing ipilimumab/CTLA-4 blocking antibodies.
Mai 2021:
Across the three phase I/II-studies conducted with UV1, vaccine-specific immune responses were observed in 78% (range 67–91%) of patients across the different cancer types (and HLA allele types), supporting the universality of the vaccine. Survival time for patients who responded immunologically was longer than for patients who did not respond immunologically to the vaccine, and survival time correlated with the breadth of the vaccine-specific immune response […] In summary, UV1 is safe alone and in combination with checkpoint inhibitors and trials in other cancers show that UV1 induces vaccine-specific immune response associated with survival.
Juli 2021:
Telomerase as a TCV target has apparent advantages due to its universal presence and essential function in almost all cancer types, providing spatiotemporal relevance to the induced immune response and limiting possible escape mechanisms for the tumor.
[…]
Immunologically rational combinations, such as anti-CTLA-4 and anti-PD-1/L1, are likely necessary to bring out the true clinical potential of hTERT-targeting TCVs. There are already several phase II randomized controlled trials evaluating hTERT targeting TCVs in combination with CPIs with anticipated read-outs.
Mai 2022:
In total, 78.4% of treated patients mounted a measurable vaccine-induced T cell response in blood. The immune responses in the malignant melanoma trial, where UV1 was combined with ipilimumab, occurred more rapidly and frequently than in the lung and prostate cancer trials. In several patients, immune responses peaked years after their last vaccination. An in-depth characterization of the immune responses revealed polyfunctional CD4+ T cells producing interferon-γ and tumor necrosis factor-α on interaction with their antigen. Long-term immunomonitoring of patients showed highly dynamic and persistent telomerase peptide-specific immune responses lasting up to 7.5 years after the initial vaccination, suggesting a plausible functional role of these T cells in long-term survivors. The superior immune response kinetics observed in the melanoma study substantiate the rationale for future combinatorial treatment strategies with UV1 vaccination and checkpoint inhibition for rapid and frequent induction of anti-telomerase immune responses in patients with cancer.
September 2022:
Vaccine-specific immune-responses were detected in 91% of evaluable patients. Clinical responses were observed in four patients. The mPFS was 6.7 months, and the mOS was 66.3 months. There was no association between baseline tumor mutational burden, neoantigen load, IFN-γ gene signature, tumor-infiltrating lymphocytes, and response to therapy. Tumor telomerase expression was confirmed in all available biopsies. Vaccine-enriched TCR clones were detected in blood and biopsy, and an increase in the tumor IFN-γ gene signature was detected in clinically responding patients. Clinical responses were observed irrespective of established predictive biomarkers for checkpoint inhibitor efficacy, indicating an added benefit of the vaccine-induced T cells. The clinical and immunological read-out warrants further investigation of UV1 in combination with checkpoint inhibitors.
Januar 2023:
Key points
- The clinical efficacy of checkpoint inhibitors depends on preexisting, spontaneous immune responses against patients’ tumors.
- Anti-hTERT immune responses appear beneficial for melanoma patients, and telomerase represents an attractive target for vaccination.
- Cancer vaccines represent an independent mode of action capable of increasing cancer patient repertoire of tumor specific T cells.
- Survival data are expected imminently from INITIUM, a randomized phase II clinical trial ( n = 156) in metastatic melanoma comparing the effects of treatment with the standard-of-care checkpoint inhibitors, ipilimumab and nivolumab, with and without the telomerase vaccine, UV1.
In the near future, randomized data from clinical trials involving therapeutic cancer vaccines and checkpoint inhibitors will be available. Positive readout may spark broad development and allow cancer vaccines to find their place in the clinic as an important component in multiple future CPI combinations.
37 Likes
Er der denne dosen som ble valgt i INITIUM?
I kombinasjon med CPI i fase-2 programmet har de valgt 300 μg.
1 Like
Hvorfor ikke 700?
Det må klinikerne svare på! Dette er avveininger og vurderinger som man får tro er meningsfulle av folkene som har designet fase-2 programmet basert på forskningen som startet opp på 1970-tallet.
Dose optimalisering er helt avgjørende for best mulig resultat, så ved at man bevisst velger å gå vekk ifra den dosen som ga best effekt i fase 1, virker snodig.
Men samtidig, man kjører jo samtlige fem fase 2 studiene med 300 μg. så virker som at de er temmelig selvsikre på at det er den optimale dosen, selv om studiedata sier noe annet.
Dette vet selvsagt klinikere og selskap. Det er snakk om (veldig) sammensatte vurderinger. Å «konkludere» ut fra ett av fire tidligfase studier i doseringssammenheng er trolig (veldig) lite fruktbart.
2 Likes
Sikter du til fase 1 melanoma? 300 ble brukt der. I prostata og lunge testet de 100, 300 og 700 uten noe DLT. Antar da 300 er valgt på bakgrunn av andre parametre som ikke umiddelbart kan lese ut av protokoller.
Nei, det er NSCLC-studien det snakkes om, som altså var UV1 mono, uten CPI
Dette har blitt spurt om, og forklart av CMO Bjørnheim på et tidspunkt. Og av det jeg kan huske så var det så enkelt som at i kombinasjon med CPI så var 300μg nok, og 700μg ville ikke gitt en (presumptivt) bedre effekt - Altså det @h3nk1 også skriver. Dette handler ikke om dårlig safety på 700μg. Og det er i hvert fall ikke en beslutning som er tatt i “selvsikkerhet selv om studiedata sier noe annet”.
4 Likes
After 13 weeks on study, 50% of the patients showed a UV1-specific immune response.
In three patients, all in the lowest dose group, immune responses were detected at later time points.
A higher proportion of patients had immune response in the 700 µg dose group (83%) compared with the 300 µg and 100 µg groups (67% and 50%, respectively), establishing a dose response relationship in this UV1 trial.
Notably, the higher response rate in the 700 µg dose group could not be explained by the higher number of stage III patients in this dose group, since the immune response rate across all doses was 67% in stage III patients vs. 60% in stage III/IV and 71% in stage IV patients.
Hentet fra artikkelen litt over:
Ja, jeg vet det. Hvor vil du hen?
(du kan godt gjøre en edit i posten over, så blir det ikke så mange)
Edit 2: Du leser svarene du får, og skjønner at det er +/- CPI som gjør forskjellen her?
Var bare for underbygge at dataene (tross lite grunnlag, og kanskje ubetydelig) viste bedre effekt. Men man får stole på at de tok rett beslutning, og at resultatene blir så gode som man håper på.
1 Like
Jeg har funnet en artikkel fra i fjor sommer som tar alle de historiske studiene vi snakker om, og pooler de gruppene som har fått samme behandling i de forskjellige studiene. Man har altså slått sammen pasientdata på individuelt nivå fra CM-067 og CM-511 pluss CM-069, som var en ren safety-studie (fase 4) som vi ikke har funnet et eget PFS-plot fra (det er nok aldri publisert).
Jeg vil derfor mene at dette plottet kan være den beste referansen vi har, altså det røde. Merk at det står litt forvirrende “survival probability, men det er altså PFS og ikke OS”
Og hva slags datoer får man av dette plottet? Det håper jeg @ketilaaj kan finne ut av i sin overlegne modell. Men min enkle gir 41/29 som mest sannsynlig den 22. januar 2023, som vel er en uke før min tidligere utregning med CM-067.
31 Likes