Ultimovacs (ULTI) Fundamentale forhold

[Doktorjr]

Enig at Keynote 06 er mer relevant som utgangspunkt for hele populasjonen. Mitt poeng er at den største risikoen vi nå står igjen med er at populasjonen som er rekruttert ikke er lik den generelle populasjonen. Som jeg skrev tidligere idag kan en slik seleksjonsbias-driver være at vi i dag gir pembro mono til litt skrøpelige og kombinasjonen til de sprekeste. Vi må derfor kunne anta at det er spreke pasienter som er inkludert i INITIUM. KM plottet fra Keynote01 kunne således benyttes som et utgangspunkt for en simulering for UV1 effekt i en over snittet sprek populasjon.

Syns det er litt merkelig at dette poenget blir tilnærmet avvist som uinteressant. Sannsynlighet for UV1 effekt er stor, men vi har en risiko som vi ikke har kontroll på, og det er om populasjonen i INITIUM skiller seg fra tidligere store studier. Jeg har nå påpekt en driver som kan gi en systematisk bias, jeg mener derfor fortsatt at det ville vært fint å se sannsynlighet for ulike utfall gitt en sprekere populasjon

Moderator må gjerne flytte alle mine innlegg til småprat. Mente ikke å starte en så lang diskusjon på denne tråden

[polygon]

@Doktorjr

Som jeg skrev tidligere idag kan en slik seleksjonsbias-driver være at vi i dag gir pembro mono til litt skrøpelige og kombinasjonen til de sprekeste. Vi må derfor kunne anta at det er spreke pasienter som er inkludert i INITIUM.

Helt enig i dette. Og må innrømme at jeg ikke skjønte at dette var det egentlige poenget ditt før nå. Men de heftige bivirkningene fra CTLA-4 hammeren har man jo vært klar over hele tiden, slik at man også på den tiden de historiske kontrollene ble gjennomført, ikke inkluderte pasienter man vurderte til bare å tåle PD-1 hemmeren? Synes absolutt denne diskusjonen hører hjemme her på fundamental-tråden.

[Syvcys]

Hvordan vil denne diskusjonen arte seg for NIPU.
Blir vel vanskeligere å argumentere for en friskere populasjon i NIPU kontra historiske data, dvs cm 743, iogmed mye mindre konfidensintervall enn for INITIUM for mpfs,
95% konfidensintervall er:
8.7 11.5. 19.3 mndr CM 067, historiske data INITIUM
5.6 6.8 7.4 mndr CM 743, historisk data NIPU
Det er også interessant å merke seg at de ikke normalfordelte konfidensintervallene, er motsatte for de to krefttypene.
Dette gjør at mitt adrenalin stiger mye fortere for hver dag som går uten en NIPU melding, INITIUM trenger man ikke å tenke på før løvet gulner!
Kan ikke skjønne annet at hvis man statistisk kombinerer melding for INITIUM med hvor vi er for NIPU idag, ville få en hyggelig verdi mhp sannsynligheten for at UV1 virker.

[Doktorjr]

Det er vel snart 10 år siden inklusjonen startet i CM067. På det tidspunktet var det ikke like godt kjent at IPI/NIVO combo var så toksisk. Legene som rekrutterte til studien viste heller ikke at kombinasjonen skulle vise seg å være kun marginalt bedre enn mono terapi. Jeg tror derfor at inklusjonen i CM 067 var mer liberal enn praksis er i dag.

[Birgitte]

men den kom etter Keynote - 001 - og 006

[polygon]

Men om det du skriver der skulle stemme i utslagsgivende grad, så skulle man sett en stor forskjell i den mye ferskere Real World-studien da. Her er sammenstilling av de tre plottene:

[Doktorjr]

Helt enig! At ipi/nivo kombinasjonen i mesoteliom heller ikke er tilgjengelig som standard behandling i Norge gjør at legene/pasientene har sterke incentiver for å bli inkludert i studien. Jeg tror derfor om noe så er mPFS dårligere i vår populasjon enn i CM743.

Utfordringen for NIPU er at mesoteliom er en svært vanskelig indikasjon og effekten av ipi/nivo i seg selv er liten. En effekt av UV1 i mesoteliom ville vært en sensasjon

[Syklisten]

@Doktorjr

En effekt av UV1 i mesoteliom ville vært en sensasjon

Jeg tenker at vi skal fokusere litt mer på denne muligheten. På bakgrunn av gårsdagens melding hva tenkes om vi skulle oppleve noe tilsvarende ?

Er det guidet på forventet resultat fra NIPU i H1 2023 ?
Er for lat til å lete selv.

[Roc]

Hvis UV1 får mesoteliom til å respondere på CPI så snakker vi sky is the limit. En positiv NIPU avlesning vil åpne opp muligheten for å teste kombinasjonen UV1 + CPI i en hel rekke vanskelige å behandle, kalde/dessert tumores.

INITIUM begynner å bli base case, mens NIPU definerer upside potential.

[Doktorjr]

Enig at vi burde se bedre RW data hvis en slik seleksjon mellom kombinasjon vs mononterapi gjorde seg gjeldene.

I de RW dataene som du har i plottet ovenfor tror jeg pasientene var inkludert mellom 2015 og 2020. CM067 studien ble vel publisert sent i 2017. Det tar også litt tid for klinisk praksis endrer seg, så er usikker på om effekten vi snakker om ville komme til syne i de RW dataene du viser til

[polygon]

Stemmer med 2015-2020 ja. Så du mener rett og slett at klinisk praksis endret seg omtrent i det INITIUM startet da? De første resultatene fra CM-067 kom i 2015, men det var kanskje en spesifikk artikkel om tox du tenkte på?

Det står ganske så mye i avsnittene om adverse events i denne artikkelen fra 2015 i hvert fall:

Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Previously Untreated...

[Syvcys]

Vi er vel innenfor en tidshorisont hvor dette er helt sansynlig ut fra Ketilaaj sine plott, Polygon sin tabell, og ikke minst det de som designet studien sier om når de forventer en avlesning i henhold til Hr 0.73 osv, som er 2 til 3 måneder etter at siste pasient er innrullert (230123),:mener det var. i publikasjonen til Helland …

[Doktorjr]

Det er det jeg mistenker ja. Mitt inntrykk (jobber ikke selv med Melanom) er en slik glidning hvor combi reserveres til de sprekeste.

Som sagt så tror jeg ikke hele effekten av forsinket avlesning er forårsaket av sprekere populasjon, men det kunne vært interessant å se modellen gi noen sannsynligheter for ulike utfall gitt en sprekere populasjon

[polygon]

@Doktorjr

combi reserveres til de sprekeste.

Ja, spørsmålet er jo i hvilken grad det ikke ble gjort på den tiden de historiske kontrollene ble gjennomført. Pembro mono ble altså godkjent i MM så langt tilbake som 2014. Og nivolumab ble godkjent i 2015. Når man har kjent til de alvorlige bivirkningene til ipilimumab alene helt siden den ble godkjent i 2011, så har jeg vanskelig for å tro at det skal ha skjedd et vesentlig skifte i klinisk praksis så sent som 2018-19. Men dette er absolutt ting man kunne spørre Jens om i en passende sammenheng.

I Norge ble pembro mono introdusert i klinikken for MM i 2015, ipi mono 2014 og kombo ipi+nivo i midten av 2017. Tipper det har vært praksis siden da her (og Norge er som kjent veldig trege)

[Varm-buffet]

Gitt at noe /har/ skjedd i hvilke pasienter som får hva - vil ikke dette være definert av inntakskriterier i studien? Eller er de kriteriene såpass romslige at en eventuell endring i praksis kan flytte friskheten i pasientene?

[hybrid]

Er det verdt å skrive noe om når denne studien burde vært avlest ihht. argumentasjonen ovenfor, ikke kun at meldingen gjør at det forbindes usikkerhet (som det gjør uansett) nå som de har guidet 2h23?

[ketilaaj]

Målet med øvelsen jeg har gjort var å synliggjøre hvordan evenetene utviklet seg med tid, samt synliggjøre usikkerheten. Alt forutsatt historisk kontroll. Slik jeg tolker spørsmålet ditt så lurer du på hva som skjer hvis Initium populasjonen som helhet faller i øvre ende av historisk konfidensintervall.

Det er mulig å få en indikasjon på dette ved å se på nederste plott i lenken under. Her viser de stiplede røde og blå linjene utviklingen av beregnede event med +/- 2 standardavvik i forhold til historisk kontroll (basert på de simulerte dataene). En ny simulering rundt mPFS på 16-19 vil gi mye større spredning enn det historisk kontroll angir som usikkerhet og vil forvirre mer enn det vil hjelpe.

Ultimovacs Fundamentale forhold (ULTI)

Dagens melding fra selskapet betyr at de ikke har fått 70 events, så her følger et oppdatert plot av Initium. Følgende er gjort: Tidsaksen er flyttet til kun å vise 2023 Det er lagt til flere events (fjernet “vaskeboksen”, fordi vi vet at den ikke har begynt enda.) Til slutt et plot som viser utviklingen for hele studiet (vist tidligere også). [image] [image]

[Doktorjr]

Takk for svar!

[Helme5]

En lille tanke, vi bruger masser af tid på at gætte på event fordeling, og ikke mindst at når disse kommer, hvad DATA tilsiger omkring dette.

Det kan PT ingen med fuld sikkerhed sige noget helt præcist omkring, men der er vel næppe megen tvivl om, at jo længere tid - jo større sandsynlighed er der for at UV1 virker livsforlængende i både INITIUM og NIPU.

Som flere har nævnt, så er det klart at der kan være en “risiko” for at patienterne der er indrulleret i disse to forsøg, af en eller anden grund er med bedre helbred end tidligere rekrutterede i eks. Checkmate 067 / 511 og Checkmate 743 / INITIATE, det skal jeg ikke på nogen måde udelukke, men tror at det kun vil have en mindre % mæssig betydning i forhold til mPFS - eksempelvis 1 til 2 måneds ekstra betydning i INITIUM og næppe mere end 1 måned i NIPU.

Har udarbejde et skema vedr. mPFS , som pr dags dato (UDEN VASKETID…!!!) siger noget omkring, hvor UV1 er på dette målepunkt.

Vedrørende INITIUM kan vi med sindsro tage udgangspunkt i, hvornår den midterste patient (nr.78) blev indrulleret og hvilken betydning det har for beregning af mPFS i dag, da vi er helt sikker på at patient 78 IKKE endnu er der - her tager jeg udgangspunkt i perioden september / oktober 2021 for beregningen.

Vedrørende NIPU kan vi tillige tage udgangspunkt i hvornår den midterste patient (nr. 59) blev indrulleret - og her er resultatet januar 2022 - dog skal huskes at her kan denne patient allerede være talt med dags dato, så har lavet en %vis beregning - 69/118 og derved en % på 58,47- som herefter ganges med de 15 måneder, som der er gået hidtil, siden den midterste patient blev indrulleret.

Selv med reduktion af beregnet vasketid så ser NIPU rigtig fin ud PT, men håber virkelig at et NIPU først kommer langt ind i maj/juni før et resultat kommer, da den %vise forbedring i den grad vil blive mærkbar.

Håber denne udregning er rimeligt rigtigt, ellers må man meget gerne råbe op

Og selvsagt ved vi ikke om midterste patient præcis er den, der er det helt korrekte udgangspunkt for en beregning.

Sidst - Husk datarisk…!!!

[polygon]

Det der blir ikke riktig er jeg ganske sikker på. Tid siden median innrullert pasient er ikke det samme som mest sannsynlige mPFS.