På tross av dette må man samtidig erkjenne at det finnes personer som mener det er legitime grunner til at kontrollarmen i INITIUM overpresterer målt mot CM743.
Det finnes ingen Real-World studier som kan backe opp dette (snarere tvert imot), men uansett ser grafene fortsatt MEGET hyggelig ut, selv med en kontrollgruppe som presterer mye bedre (se bilde under) - merk at prosenter osv er feil da streken kun er tegnet inn i paint, men dere skjønner greien.
Hej kära vänner!
Jag har studerat OS-grafen från NIPU lite mer och experimenterat lite. Jag försöker nedan beskriva min metod, och jag förstår att den säkert kan vara felaktig på många sätt och tar gärna emot kritik. Jag vet att det gjordes ett inlägg här eller i småpratråden med en simulering på hur KM-kurvorna kan komma att se ut i framtiden, men jag hittar inte detta inlägg. Tacksam om det kan delas här igen. Detta är ett inlägg på samma spår.
Metod:
Jag har räknat antal censurerade patienter mellan 7 månader (minimum follow-up time) och den sena korsningen (“selekterade censurerade patienter”), och får då detta (kan vara felräknat):
Experimentarmen: 14 st (A1-14)
Kontrollarmen: 13 st (B1-13)
Jag antar optimistiskt att alla dessa är i livet och kommer fortsätta följas upp.
Jag har sedan kollat vilken procent de står på i KM-kurvan, och sedan utgått från att den mest sannolika platsen på KM-kurvan som de avlider är vid en halvering av överlevnadschansen. T.ex. om en patient är censurerad vid 70% survival probability, så antar jag att denna i genomsnitt (enligt exponentialfördelning(??)) kommer leva till 35% på KM-kurvan. Jag har gjort detta för alla patienter i båda armarna och skapat följande bild:
Om antaganden ovan är godtagbara, ser vi att 3 av de selekterade censurerade patienterna i experimentarmen är förväntade att leva kortare än samtliga i kontrollarmen. 11 kommer leva längre. Detta borde leda till att KM-kurvan för experimentarmen “trycks upp”. Exakt hur KM-kurvan kan komma att se ut vet jag inte. Men om de pat i kontrollarmen som förväntas leva kortast, istället lever längre än ca. 18 månader, så lär den sena korsningen försvinna.
En fråga: Är detta jag försökt “räkna fram” helt onödigt redan inbyggt i nuvarande KM-plot? Nuvarande KM-kurva tar väl hänsyn till hur lång tid censurerade patienter levt?
Dette blir i mine øyne for spekulativt selv om jeg liker tanken din. Dataene må modnes og det vi vet per dags dato er at UV1 armen gjør det bedre enn kontroll og at forskjellen er signifikant. Pasientene med best respons vil vel også få event senere og derved bidra til KM-plottet senere i studien også(?) Så alt dette vil endres med tid😊
Nåværende KM-plot kompenserer for sensurering og gjør trappetrinnene høyere og høyere og får halene på plottet til et nivå som er mest sannsynlig gitt de data man har. Men både fasong og nivå kan fortsatt endre seg ganske betraktelig med så mange sensurerte spredt utover. Du tenker nok helt riktig mht. de pasientene som eventuelt kan endre plottene rundt den sene krysningen. Jeg teller også 14 sensurerte i eksperimentell arm, og 13 sensurerte i kontrollarm etter syv måneder dersom du har satt streken der jeg tror (det er 9 sensurerte mellom 12 og 18 måneder totalt). Men når du kommer til å regne ut når disse pasientene faktisk kan gå bort mister du meg. Da tror jeg dette ender opp med å bli veldig spekulativt. Der tror jeg vi må begrense oss til å si at det absolutt er mulig at vi ender opp med plot som ikke krysser, slik @the1nonly viste så eminent i sitt innlegg som du finner her:
Jeg oppfatter at du prøver å finne ut hvordan KM grafene kan modnes og om kryssingen da forsvinner.
Jeg mener det er en bedre og gir et mer komplett bilde å anta at Cox proportional er gyldig og tilpasse en “best fit” til hver av armene. Da vil du vekte inn alle dataene i KM kurven, ikke bare de du har plukket ut her.
Hvis du så plotter beggge kurvene sammen med forskjellige konfidensintervall, vil du se om det er sannsynlighet for at kurvene krysser. Det er i praksis det som ligger bak NIPU analysen som ble presentert på ESMO.
Såhär då: är nuvarande form på KM-kurvorna det mest sannolika utfallet (dvs att det kommer kvarstå en sen korsning), eller går det att modellera ett bättre antagande utifrån tillgängliga data? Går det att åtminstone beräkna fragiliteten för att korsningen består (hänger det endast på ett fåtal patienter?) samt ev sannolikheten att den försvinner?
Och eftersom justerat HR var 0,73: finns det skäl att tro att i en större fas 3 studie med stratifierad randomisering med jämnare fördelning, är sannolikheten för att att en sen korsning uppstår mindre?
Jeg mener at formen på KM plottet som er vist ikke er det mest sannsynlige utfallet, men at det er det mest sannsynlige utfallet av forholdet mellom armene. Dataene i dag gir HR=0.73 og 80%CI på 0.53-1.00.
Etterhvert som dataene modnes forventer jeg at KM kurven for begge armene blir presset nedover (kontrollarmen mest) og at kulene glattes ut slik at kryssingen forsvinner. Når kurvene glattes og kryssingen forsvinner betyr det mindre avvik fra “best fit” kurven, og dermed lavere konfidensintervall.
Så, basert på dataene presentert for NIPU studien, at ipi+nivo og UV1 har proporsjonal virkning under hele behandlingen og mine forventninger om hvordan dataene modnes og at dataene er overførbare til en fase 3 studie, så anser jeg det som lite sannsynlig at kurvene kommer til å krysse i et større fase 3 studie.
Bekreftelsen på at selskapet mener markedet har misforstått data.
Nei! Det er en re-doing fra webcast i Madrid. Ikke begynn
Feil tråd 
jeg er ikke ekspert på området, men kan man sige noget om at når ORR er 2x så høj så vil KM plot også konvergere imod en effekt der er bedre end kontrolarmen…? Og dermed hvis der var nok patienter vil kurverne være fint separeret…?
ORR vil vises i OS. Og OS er det vi ser på i KM-plottet som er diskutert over.
I posten over (for en dag siden) skriver ketilaaj at han anser det:
I en fase III studie snakker vi trolig om minst 5-600 pasienter.
I NIPU (som er fase II-studie) er det 118 pasienter. Ca. 70 av disse er døde. Resten er sensurerte (betyr at de allerede er estimert inn i plottet der man tror de får OS-event). Kanskje vil de gjenlevende pasientene gjøre at armene skiller seg, kanskje ikke. Vi får neppe svaret på det før jul, og mest sannsynlig ikke før ASCO-konferansen i juni 2024.
Dette innlegget og spørsmålet + de to over det igjen hører hjemme i småprat. La oss prøve å holde fundamental ryddig.
INITIUM P2 Trial opening: 15. january ± 5 days
INITIUM P2 Trial readout analysis results: 10. march-20. april
Primary endpoint: PFS, Secondary endpoints: OS, ORR, DOR, safety
NIPU P2 Update OS, ORR, PFS, DOR, safety: ASCO 2024 (31.5-4.6 2024)
FOCUS P2 Trial readout analysis expected: H2 2024 (1.7-31.12.2024)
DOVACC P2 Trial readout analysis results expected: H2 2024 (1.7-31.12 2024)
LUNGVAC P2 Trial readout analysis results expected: H2 2025 ( 1.7-31.12 2025)
TET P1: TBA
Q3 rapport: 8. november 2023
Generalforsamling: ca. 20. april 2024
Unknowns:
Emi: estimert april-mai 2024
Søknader til FDA/Europeiske myndigheter basert på NIPU data: Svar 31.okt-feb. 2024 en gang
Avtaler basert på NIPU data: Svar 31.okt-juni 2024 en gang
Søknader andre indikasjoner for UV1: TBA
BMS takeover: TBA
NIPU update: ASCO 24?
En PFS-event er progresjon i sykdom eller død. Man kan ikke lese direkte ut av et KM-plot for PFS hva som er hva. Død vil i de aller fleste tilfeller være som følge av forutgående progresjon i sykdommen, men pga. raskt sykdomsforløp, ventetid og logistikk så vil man i en del tilfeller ikke ha bilder fra et tidspunkt der progresjon kunne ha blitt påvist. Og radiologene vil i en del tilfeller ikke konkludere med progresjon selv om man har bilder fra et “riktig” tidspunkt. Av disse grunnene vil en del dødsfall ikke ha definert progresjon i forkant. Eller sagt på en annen måte: I en del tilfeller vil en OS-event definere en PFS-event.
Fra NIPU har vi nå to PFS-plot og et OS-plot. Jeg har lagt de tre KM-plottene over hverandre, skalert slik at x-aksene blir like, zoomet inn og så tegnet en haug med vertikale streker. Da har jeg funnet ut følgende:
Hele tanken bak PFS som et surrogatendepunkt for OS er at progresjon skal avdekkes og komme som et datapunkt før OS. Det er derfor et mål at man skal klare å avdekke progresjon i sykdommen før evt. død i den enkelte pasient. I alle de pasientene som ikke både lokal og sentral bedømming har latt en OS-event definere en PFS-event for, så vil man nødvendigvis hatt bilder og vurdere ut i fra. Da har man hatt muligheten til å avdekke en PFS-event før en OS-event. Dersom radiologene da har vært kompetente, så vil det alt annet likt være færre heller en flere PFS-eventer som er definert av en OS-eventer fra disse. Og hvordan ser forskjellen på lokal og sentral bedømming av PFS ut i dette henseende?
Jeg mener man av dette alene kan konkludere med at lokale radiologer gjorde en kvalitativt bedre vurdering av bildene. Lokal vurdering konkluderte som kjent med en høyst signifikant forskjell mellom armene til fordel for eksperimentell arm.
En feilkilde til metoden er at man kan ha hatt en definert PFS-event helt samtidig med en OS-event fra en pasient som tidligere har hatt en PFS-event. Men at disse inntreffer eksakt samtidig er ikke særlig sannsynsynlig, og nuller uansett ikke denne store forskjellen mellom lokal og sentral.
Jøss. Her levere du på ett nivå som kanskje Helland burde få vite om. Men de er kanskje på saken.
Nesten stum av beundring. Vi middelhavsfarere bør bøye oss i støvhatten for et slikt imponerende detektiv arbeid.
