Rekrutteringshastigheten sier definitivt noe om klinikernes tro på UV1. Ikke bare fordi de har førstehånds erfaring ennå (for det er det jo mange som ikke vil ha), men at de skjønner og blir engasjerte av det biologiske rasjonalet, og er imponert over data fra alle fase I-studiene så langt, og hvordan disse har blitt presentert på konferanser de siste årene.
1 Like
Forstår tabellen slik at til flere events man får i kontrollgruppa og færre i UV1 gruppa til bedre er det?
Men har hastigheten noe å si?
Feks får man mange og hurtige events i kontrollgruppa, la oss si 55 mot 15 slik at 70 kommer “raskt”, vil det være en ulempe?
I det innlegget hoppet jeg sikkert litt rett inn i materien ja. Kontrollgruppa vet man altså ganske presist hvordan det går med, fordi man allerede har en studie med flere hundre pasienter som var like syke, og som fikk akkurat den samme behandlingen som kontrollgruppen i INITIUM. Man vet hvor raskt 35, 36, 37 etc. eventer vil komme i kontrollgruppen med ganske stor grad av nøyaktighet. Og det er det tabellen min viser. Man vet derfor også med tilnærmet 100% sikkerhet at det tar mange, mange år før man får 55 PD-events i kontrollgruppen. PFS-kurven i Checkmate-067 flater veldig ut rundt mPFS, altså på tidspunktet hvor halvparten av pasientene enten er blitt sykere eller har gått bort, og det betyr også at etter 39 events i kontrollgruppen (altså halvparten av de 77 i denne), så må man etterhvert vente veldig lenge på de neste.
Men ja, det vi ønsker å se er at få av de 70 har fått UV1, og at mange av de 70 bare har fått standardbehanlingen med de to sjekkpunkthemmerne. Men en fordeling på 55/15 kommer aldri til å skje. Som du ser, så må vi vente helt til midten av 2024 før vi får 47/23. Jeg tror FDA vil ønske å avbryte studien før vi er der, for da er det så totalt overbevisende at UV1 har effekt allerede.
Hvis man ikke har det helt klart for seg, så forklarer CMO selv best hvordan studien fungerer her: Ultimovacs (ULTI) - #3098 av polygon
6 Likes
Takk igjen.
Når jeg satt og studerte det litt forsto jeg etterhvert at utviklingen i kontrollgruppa er erfaringsbasert. Tror dette siste innlegget ditt kan vere nyttig for flere amatører enn meg. 
Takk skal du ha, men denne P verdien er vel ikke helt absolutt mhp UV1 sin skjebne i denne studien.
Finnes det en grensen/praksis for hvor høye P verdier som ansees som godkjente i slike fase 2 undersøkelser. Hva med 0.1, det gir fortsatt overlegen sannsynlighet for at UV1 virker. Dvs 40 30 (som oppnås 271222), kontra 41 29
Vi vet ikke hva som må til for å imponere BP nei. Godt mulig 40/30 mer enn bra nok dersom det er kombinert med et høyere antall CR (målbart kreftfrie). Men jeg tror altså studien er designet for å vise en forskjell på 41/29, og at lista således er lagt her. Regulatoriske myndigheter opererer ikke med noen absolutte greneverdier for hva som må til for en betinget godkjenning, men 0.001 blir nevnt.
Vanskelig spørsmål, men hvordan tenker du fordelingen minimum bør være for å «gidde» å ta UV1 videre i fase 3? Må vel ikke opp mot 41/29 da jeg tenker en slik fordeling med høy CR-rate er AA nivå.
Det har blitt spekulert i at vi får svar fra NIPU før INITIUM. Jeg har nå gjort den samme øvelsen med NIPU som jeg gjorde med INITIUM over (nå altså med PFS-kurven i Checkmate-743 og en glattet rekrutteringskurve fra de punktene vi vet). Dersom rekrutteringstakten etter siste rapporterte 78 pasienter blir slik jeg tror, så når vi primærendepunkt på 40 events i kontroll og 29 events i eksperimentell den 21. februar 2023 (NIPU leser av etter 69 events, mens INITIUM leser av etter 70). Altså tre uker etter det jeg har beregnet for INITIUM. Men siden mesoteliom er en mye kjipere diagnose og PFS-kurven egentlig aldri flater ut for pasienter som bare får ipi+nivo, så når man veldig mye fortere en mye mer overbevisende skjevfordeling mellom kontroll og eksperimentell arm. Allerede i slutten av april har vi en fordeling på 43/26 som er milevis signifikant. Et slikt resultat får man altså før INITIUM.
Så altså: Dersom UV1 fungerer veldig bra, så får vi mest sannsynlig vite det fra en avlesning av NIPU før en avlesning av INITIUM.
Jeg skal fintune litt i tallene og poste et lenger innlegg med mer av grunnlaget og flere svar etter Q2-rapporten når vi vet med større sikkerhet når de siste pasientene blir rekruttert.
55 Likes
Takk👍
Jeg tror ikke at jeg lider av “delusions of grandeur” hvis jeg tolker det Einarsson sier i dagens Radium rundt 16 minutter til at han har snakket med CMO Bjørnheim og noen statistikere om utregningene jeg postet her i fundamentaltråden. Og dommen er tilsynelatende brutal: “Svaret er: Vi vet ikke”.
Men da virker det som de ikke har rukket å lese det veldig vesentlige jeg skriver på slutten, nemlig at disse tidsperiodene og tilhørende fordeling av events mellom kontrollarm og eksperimentell arm bare er DE MEST SANNSYNLIGE. Men ja - vi vet ikke!
Det jeg har gjort er basert på det som fortsatt er den beste historiske sammenligningen Checkmate-067. Men som jeg også har skrevet så er pasientpopulasjonen i INITIUM garantert ikke lik Checkmate-067, men det kan gå begge veier, altså at pasientene enten er sykere eller friskere. Som Einarsson poengterer så kan klinikerne ha blitt flinkere til å bruke denne standardbehandlingen siden Checkmate-067 ble gjennomført. Men det kan også være at Covid har påvirket pasientene både direkte og indirekte den andre veien igjen. Osv. osv.
Så vi VET ikke. Men dersom vi skal GJETTE, så mener jeg fortsatt at min utregning er det aller mest presise anslaget på hva som er mest sannsynlig. Det var sikkert dårlig forklart med disse overlappende sannsynlighetskurvene. Det jeg mener er at flere avlesninger ER sannsynlige på et gitt tidspunkt. Og hvor sannsynlig er de alternative parene rundt det som er mest sannsynlig? Altså hvor sannsynlig er det at man f.eks. leser av en fordeling på 40/30 eller 42/28 i den perioden jeg mener primærendepunktet 41/29 er mest sannsynlig? Eller parene over og under det igjen? Eller parene over og under det igjen? Jeg skrev i mitt innlegg at jeg bare anså fem alternativer som særlig sannsynlig (i størrelsesorden >1%) på et gitt tidspunkt. Men dette er forsåvidt bare min gjetning. Kanskje mener statistikerne rent intuitivt (for det er ekstremt komplisert å regne på, så jeg har liten tro på at de har gjort det) at par over og under dette og kanskje enda et også er sannsynlig (altså >1%). Men det endrer uansett ikke min sterke tro på at periodene jeg har definert fortsatt er DE MEST SANNSYNLIGE.
For å summere på veldig enkel norsk: Jeg tror INITIUM kan lese av positivt både i november og desember. En avlesning i oktober tror jeg det er veldig liten sannsynlighet for at er positiv. Men så tror jeg også det er forsvinnnede liten sannsynlighet for at vi får en avlesning i oktober - fordi de mest sannsynlige negative avlesningene også kommer senere.
22 Likes
Du har ditt på det tørre polygon, uttalelsen at vi vet ikke kjøper jeg ikke. Så klart vet vi noe ut fra historiske data som du har laget et glimrende oppsett på. Usikkerheten er jo hvor forskjellige innrulerte pasienter er kontra historiske data. At de er så forskjellige at dine beregninger er verdiløse, les vi vet ingenting, er jeg ikke ening i, det er kangt mellom 0 og100%, så stå på videre. Håper du ikke skrinlegger tilsvarende øvelse for Nipium som du har signalisert.
6 Likes
Nipu, den stavekontrollen
Først og fremst vet vi at vi ikke kan vite helt sikkert 
2 Likes
Fornybar.
-Det er en ting som er sikkert
Og det er
-at ingen ting er sikkert
9 Likes
Da har vi passert 30.aug, og ser effekt av uv1 
3 Likes
Om man skal følge Polygon sitt regneark slavisk, noe man åpenbart ikke kan pga ulike pasienter/studiesteder/covid osv. Men uansett. Fra og med idag (sånn ca) går vi over i en periode hvor UV1 har effekt, også får vi se hvor god den er😄
3 Likes
10 Likes
Blir vel feilå stille for masse spørsmål her. Men effekten begynner å telle nå altså. Men det er først i januar det er signifikant?
Mest sannsynlig ja. Men det er veldig realistiske alternativer for et signifikant resultat smørt godt ut over i tid.
1 Like