Ultimovacs (ULTI) Fundamentale forhold

[polygon]

I den foreløpige utregningen av NIPU brukte jeg fase III-studien til BMS som var i førstelinje mesoteliom, Checkmate-743. @Inkognito666 hadde et godt poeng på chatten om at det kanskje ikke var den riktige historiske sammenligningen for NIPU, da Ultimovacs sin studie er i andrelinje, altså etter kjemoterapi.

Da Åslaug Helland og Ultimovacs designet NIPU, så var heller ikke de modne resultatene fra Checkmate-743 kommet. Det de baserte seg på var fase II-studien til BMS kalt INITIATE. Denne var i likhet med NIPU i andrelinje. Men studien hadde kun 34 pasienter som ga data, mens det til sammenligning er 303 stykker i ipi+nivo armen i Checkmate-743. Jeg har fått tak i PFS-plottet fra INITIATE for å sjekke om det skiller seg fra Checkmate-743. Det viser det seg det virkelig ikke gjør. De er rett og slett forbløffende like (jeg baserer dette på tabeller jeg har laget, og ikke på rent øyemål). Men siden PFS-plottet i Checkmate-743 er mye mindre hakkete, og også er tilgjengelig etter 13 måneder, som nå er relevant for mange av de første som ble rekruttert til NIPU, så kommer jeg til å fortsette å basere meg på Checkmate-743-tallene i posten som kommer om en dag eller to hvor jeg gir alle datoene for eventfordelingene. Og for å komme Einarsson i forkjøpet: DE MEST SANNSYNLIGE datoene

Under er PFS-plottene for de to studiene.

Checkmate 743

INITIATE

[Chrkni]

@polygon

Og for å komme Einarsson i forkjøpet: DE MEST SANNSYNLIGE datoene

Kan jo legge til hva tidligere CEO sa om INITIUM (som også gjelder NIPU), før utsatt guiding.

“Med den kunnskapen vi har om forverring av sykdom hos pasienter med denne typen kreft, forventer vi at 70 pasienter har fått en forverring mot slutten av 2022. Hvis vaksinen har svært god effekt, blir det seinere.”

Selvfølgelig kan man si noe om når det er sannsynlig at man når 69 events i NIPU, -basert på eksisterende data. Man kan også si at desto lengre tid det tar, -desto større sannsynlighet er det for gode resultater for UV1.

Så de kommentarene fra @Forsk om at det er umulig å si og at det er helt i det blå kan man glatt se bort ifra. Det sier han fordi han er styreleder.

[Fornybar]

A 95% confidence interval is a range of values that you can be 95% certain contains the true mean of the population .

Hva var 95% CI i Checkmatestudien?

[polygon]

Det står i grafen over der det.

mPFS: 5,6-7,4
HR: 0,82-1,21

HR er altså 1, som betyr at eksperimentell arm ikke er bedre i det hele tatt sett ut i fra dette tallet. Men de krysser altså hverandre (kjemoterapi fungerer best en liten stund), mens det er signifikant bedre PFS (og også OS) over ett år. Og det er dette som ga dem godkjenning for vel litt over et år siden.

[Fornybar]

Hvis CI er rangen som med 95% sikkerhet viser hvor den ekte medianen ligger burde CI range påvirke estimatene med å gi slingringsmonn, ikke sant?

[polygon]

Jeg skjønner kanskje ikke helt spørsmålet, men er et tilfredsstillende svar at "Vi vet ikke hva den sanne HR er, men er 95% sikre på at den finnes i intervallet fra 0,82 til 1,21. Hvis vi satte konfidensnivået til 0,1 (90% konfidensintervall) i steden for 0,05 (95% konfidensintervall) så ville intervallet for HR bli smalere. " ?

[Fornybar]

Ja, og CI i referansestudien impliserer en usikkerhet når man beregner avlesning av NIPU ut i fra denne studien, eller?

[polygon]

Ah, det du mener ja. Men da er det i så fall bare mPFS det er relevant å snakke om. HR er et mål på forskjellen mellom de to armene i Checkmate-743. Men ja, konfidensintervallet for mPFS på 5,6-7,4 mnd. for ipi+nivo armen er et spenn som implisitt sier noe om usikkerheten i min utregning også - med på den.

[Fornybar]

Ja, jeg tror vi er enige. Så hvis man etterpå observerer at CI for Checkmate-067 er 8.7mnd - 19.6mnd, hva tenker man da om INITIUM og utsagnene til Einarsson og Ultimovacs om hva man kan og ikke kan vite?

Mrk at dette egentlig var en respons til @Chrkni og ikke deg, men du plukket opp ballen.

@Chrkni

Så de kommentarene fra @Forsk om at det er umulig å si og at det er helt i det blå kan man glatt se bort ifra. Det sier han fordi han er styreleder.

[polygon]

Ja, det er et mye bredere intervall enn i Checkmate-743. Det er nok et resultat av at PFS-plottet for Checkmate-067 flater veldig ut nettopp rundt mPFS. Fører det til en større usikkerhet rundt avlesningstidspunkt for INITIUM enn NIPU? Kanskje det?

En god avlesning av både INITIUM og NIPU innebærer altså at man er forbi mPFS for kontrollarmene.

[polygon]

Som lovet har jeg nå oppdatert min utregning av hvilken eventfordeling vi mest sannsynlig har ved oppnåelse av 69 events i NIPU på forskjellige datoer. Jeg har basert meg på en veldig nøktern rekrutteringstakt på slutten, som betyr LPD 26. januar 2023. Kurven ser da slik ut, der de røde punktene er rapporterte tall:

PFS-plottet til Checkmate-743 er konvertert til en tabell med 1% oppløsning og dager på samme måten som jeg gjorde for Checkmate-067 og INITIUM. Hver pasient har da en individuell sannsynlighet for å ha bidratt med en PD-event på en hvilken som helst dato. Tabellen jeg får ut er som følger:

Dato	PD events control	PD events UV1		Chi-square test
5 Sep 2022	28	41
28 Sep 2022	29	40
15 Oct 2022	30	39	mPFS control
1 Nov 2022	31	38
16 Nov 2022	32	37
2 Dec 2022	33	36
18 Dec 2022	34	35
2 Jan 2023	35	34		0.8518
18 Jan 2023	36	33		0.5752
2 Feb 2023	37	32		0.3503
17 Feb 2023	38	31		0.1910
6 Mar 2023	39	30		0.0927
25 Mar 2023	40	29	Primary endpoint	0.0399
15 Apr 2023	41	28		0.0152
8 May 2023	42	27		0.0051
1 Jun 2023	43	26		0.0015
27 Jun 2023	44	25		0.0004
29 Jul 2023	45	24		0.0001

Merk at Chi-square test bare er en statistisk test på selve eventfordelingen, og ikke er det samme som p-verdien og intervall på en hazard ratio (HR) som regnes ut fra de to PFS-plottene, som er det som er klinisk relevant og det som kommer til å bli rapportert. Men de er ganske like.

Eventfordelingen som impliserer at primærendepunktet er blitt nådd får vi 25. mars, som er to måneder etter INITIUM. Men der man i INITIUM vil måtte vente veldig lenge på ytterligere eventer etter primærendepunktet, så går det fortsatt fort nedover dessverre for pasientene med mesoteliom. Man får derfor mye fortere et resultat i NIPU som gir mye lavere p-verdi. Så dersom UV1 fungerer veldig bra, så er det mest sannsynlig at NIPU leser av først - en gang neste sommer. Men på det tidspunktet har vi altså allerede visst i mange måneder at UV1 fungerer og kommer til å bli medisin i både føflekkreft og mesoteliom.

[theroger]

Characterization of the T cell receptor repertoire and melanoma tumor...

[h3nk1]

Results
Twelve patients were enrolled in the study. Vaccine-specific immune responses were detected in 91% of evaluable patients. Clinical responses were observed in four patients. The mPFS was 6.7 months, and the mOS was 66.3 months. There was no association between baseline tumor mutational burden, neoantigen load, IFN-γ gene signature, tumor-infiltrating lymphocytes, and response to therapy. Tumor telomerase expression was confirmed in all available biopsies. Vaccine-enriched TCR clones were detected in blood and biopsy, and an increase in the tumor IFN-γ gene signature was detected in clinically responding patients.

Conclusion
Clinical responses were observed irrespective of established predictive biomarkers for checkpoint inhibitor efficacy, indicating an added benefit of the vaccine-induced T cells. The clinical and immunological read-out warrants further investigation of UV1 in combination with checkpoint inhibitors.

Én av de fire sekserne på terningen UV1 har i form av fase-1 studier (N = 82):

Signalene peker i samme retning, særlig i kombinasjon med CPI.¨

Edit:

Litt gull fra arkivet, tidligere CEO om fase-1 studiene fra cirka 22 min 20 sek:

Øyvind Arnesen, CEO Ultimovacs, Keynote Speaker at 37 ºC

[polygon]

Oppdatering med 4-års data på ESMO i dag (PFS-plottet jeg brukte over her er 3 år).

Bartomeu Massuti

…og det er bra.

[Birgitte]

Dobbel immunterapi - det er vel det U har i sin Initium studie som vi venter på.

Poly - kan du vennligst “oversette” noe om disse kurvene/tallene som vi vanlige dødelige kan forstå?

[polygon]

Disse grafene er egentlig ikke er så kompliserte. De er alle Kaplan-Meyer plott for OS - de er alle grafer som viser prosent overlevere på y-aksen og antall måneder på x-aksen. Og det vesentlige man kan lese ut av dem er så enkelt som at det etter fire år fortsatt er veldig mange flere som lever av pasientene som fikk den samme kombinasjonen av immunterapi som Ultimovacs bruker i NIPU-studien, enn i gruppen pasienter som fikk kjemoterapi som var standardbehandlingen inntil for et år siden (standardbehandlingen ble endret pga. nettopp denne studien).

Og så er det et bipoeng her om at i den ca. fjerdedelen av pasientene som har den aller mest aggressive formen kalt non-epithelial mesothelioma, så er forskjellen enda større.

…men det er en veldig kjip kreftform dette, og det er veldig få som lever lenge etter behandling med immunterapi også. Håpet er at med UV1 i tillegg så skal man klare å “løfte halen” vesentlig i disse grafene.

[Birgitte]

Takk

[polygon]

Det har vært en diskusjon på chatten der noen mener at feltet for kombinasjonsbehandling med sjekkpunkthemmere er så stort (crowded) at faren for at gode resultater fra de pågående studiene med UV1 blir overskygget av noe annet også er stor. Jeg har hele tiden argumentert for at siden UV1 har minimale bivirkninger og dermed kan inngå i enda mer tallrike kombinasjonsbehandlinger med sjekkpunkthemmere, så vil det at evt. andre også lykkes ikke ødelegge for verdien av (like) gode resultater fra Ultimovacs sine studier. At altså de eneste reelle konkurrentene er de som også har telomerase som angrepsmål. Men mange er ikke enige i dette synet, og gjentatt at det er “flere titalls” nye immunterapi-legemidler som prøves ut kombinasjon med CPIer i “hundrevis” av pågående studier som kan ødelegge for UV1. Jeg har sjekket i hvilken grad dette stemmer. Det er vanskelig å se for seg noe annet enn en kombinasjon som inkluderer anti-PD-1 i denne problemstillingen, så har jeg begrenset meg til Pembrolizumab og Nivolumab. Søk på clinicaltrials ser sånn ut:

Pembrolizumab (Also searched for Keytruda, MK-3475, and Lambrolizumab)
Applied filters: Phase 3. Recruiting. Active, not recruiting. Without results (publisert på clinicaltrials).
114 studier

Pembrolizumab (Also searched for Keytruda, MK-3475, and Lambrolizumab)
Applied filters: Phase 2. Recruiting. Active, not recruiting. Without results.
762 studier

Nivolumab (Also searched for Opdivo and MDX 1106)
Applied filters: Phase 3. Recruiting. Active, not recruiting. Without results.
77 studier

Nivolumab (Also searched for Opdivo and MDX 1106)
Applied filters: Phase 2. Recruiting. Active, not recruiting. Without results.
594 studier

Dette er totalt 1547 studier. Hvor mange av disse kan komme med resultater i løpet av de neste to årene som reduserer verdien av eventuelt gode resultater fra INITIUM og NIPU? Da tenker jeg det må være:

• En kombinasjonsbehandling som inkluderer et legemiddel som ennå ikke er godkjent og en del av SOC i en annen kreftindikasjon.

• Randomiserte data, som naturligvis utelukker de fleste, men langt fra alle av de 1356 fase II-studiene.

• Estimated primary completion innen utgangen av 2024

Jeg har gått igjennom den første gruppen på 114 studier, og jeg kan røpe at det ikke er mange som kvalifiserer. Vil gjerne at de som har vært engasjerte i denne diskusjonen mener noe om dette utgangspunktet før jeg bruker tid på å gå igjennom videre.

[Roc]

Jeg vil tro at flere av disse treffene på studier du finner er uten en reell ny kombinasjon, men enten sponsor eller akademisk initierte studier som tester PD(L)-1 i nye indikasjoner eller med kombinasjoner med tilgjengelige markedsførere legemidler.

Personlig føler jeg lista for at «noe annet» (dvs en ny checkpoint hemmer) skal vise seg å være helt revolusjonerende med bred virkning på de fleste cancere er veldig høy. Har mer tro på at det kan komme ICI kombobehandling(er) som er mer målrettet mot spesifikke signalveier knyttet til spesifikke cancere feks legemidler som er målrettede mot BRCA1/BRCA2 mutasjon (disponerer for bryst/ovarie) og likende.

Hadde Ulti hatt en mode of action som er veldig spesifikt rettet mot en type cancer dvs et smalt sett av cancere den kan ha effekt i så ville jeg vært mer bekymret.

Hvis Ulti viser effekt og bivirkningsprofilen er i linje med det man har sett til nå så er jeg enig i at behandlingen sannsynligvis kan kombineres med andre nye kombinasjoner også.

Det jeg personlig er mest spent på er om dette virker. Cancer vaksiner har tidligere vært beheftet med for svak immunrespons, men med telomerase, kombinasjon med PD-1 og lovende signaler fra 4 fase 1 i ryggen er Ulti et godt bett. Funger det er blir dette større enn noe Norge har sett tidligere. Funker det ikke så blir det en man kan legge til i statistikken over ting som ikke virker.

[Truls2]

Tenker i verste fall at Initium ikke gir de gode resultatene som man forventer. Hva kan da de resterende UV1-studiene sammen med TET-plattformen være verd.
Det er klart det blir et kursfall i så fall, men er det tøm og røm om Initium feiler, eller bør man fortsatt sitte med aksjer med tanke på resterende studier og ikke minst TET som kan vise seg å være av betydelig verdi?