Vil ikke en uventet emisjon være noe som forstyrrer det tekniske bildet? Og at det må gå noe tid før det hele roer seg?
Industruvid nedgang i rekruttering i f.eks melanom på 45% tilsier at det vil være helt fantastisk hvis guiding BARE sklir ut med 6 mnd ish…
Det er et interessant og viktig spørsmål. Her er det absolutt en sannsynlighet for at jeg skriver noe feil, så dersom noen har innspill, så kom med dem! Vi vet ikke hva slags statistikk som ligger bak INITIUM, men vi vet det om NIPU, og logikken er nok den samme:
“Statistical analyses
Under the null hypothesis, the PFS hazard ratio (HR), for ipilimumab and nivolumab in combination with UV1 (ipi/nivo/UV1) vs ipilimumab and nivolumab (ipi/nivo) is assumed to be 1.00. Under the alternative hypothesis, the HR is assumed to be 0.60. To test the null hypothesis with 80% power and a 1-sided alpha level of 0.10, a total of 69 PFS events are required. Based on the INITIATE trial [28], with 12 months median follow-up it is expected that 69% of patients treated with ipi/nivo will have progressed and, with a HR of 0.60, it is further expected that 51% of patients treated with ipi/nivo/UV1 will have progressed. With an expected accrual rate of 5 patients per month, a total N=118 patients randomized into the trial over a 24-month period and followed for a minimum of 2–3 months after the last patient is randomized will yield the 69 PFS events required.”
Null-hypotesen er at UV1 ikke har effekt operasjonalisert til at PFS i eksperimentell arm og kontrollarm er lik.
Den alternative hypotesen er at UV1 har en effekt operasjonalisert til at forskjellen i PFS mellom eksperimentell arm og kontrollarm er det med en faktor på 0,6.
Type 1 feil: feilaktig konkludere med at UV1 har effekt (alpha, signifikansnivå = 10%)
Type 2 feil : feilaktig konkludere med at UV1 ikke har effekt (beta, statistisk styrke = 80%)
Dersom man ved 69 PFS events finner at 50% i kontrollarmen og 50% i den eksperimentelle armen har progresjon, så vil man være 80% sikker på null-hypotesen (at UV1 ikke har effekt), mens det er 20% sannsynlighet for at man begår en type 2 feil.
Dersom man ved 69 PFS-events finner 40 av dem i kontrollarmen og 29 av dem er i den eksperimentelle armen (som litt lenger fram i tid er 69% i kontrollarmen og 51% i den eksperimentelle armen), så vil man være 90% sikker på den alternative hypotesen (at UV1 har effekt), mens det er 10% sannsynlighet for at man begår en type 1 feil.
Om man her altså får bekreftet den alternative hypotesen, så har har man altså “met primary endpoint”, og resultatet må kunne sies å havne i kategorien ‘gode resultater’. Men et signifikansnivå på 10% er et stykke unna hva som trengs for å få et legemiddel godkjent.
Dersom forskjellen i antall PFS events er så stor at den alternative hypotesen om at HR 0.60 gir et signifikansnivå på 5% vil jeg tro kan karakteriseres som et ‘veldig godt resultat’. Dette er jeg sikker på at noen her på forumet kan regne ut hva betyr i n.
Dersom forskjellen i antall PFS events er så stor at den alternative hypotesen om at HR 0.60 gir et signifikansnivå på mindre enn 5%, og man topper det med signifikant flere partial responders og ikke minst complete responders i eksperimentell arm, samt tidlige signaler (for dette vil være tidlig i overlevelseskurvene) om bedre overlevelse i eksperimentell arm, så vil jeg tro det kan karakteriseres som et veldig, veldig godt resultat.
At n er høyere i INITIUM enn NIPU (154 vs. 118) kan bety at man har valgt alpha=5% i INITIUM. Og så er en annen forskjell at mesoteliom er en enda kjipere kreftform enn melanoma, at man derfor forventer raskere progresjon, og dermed raskere får 69 PFS events (70 i INITIUM) med det samme antallet pasienter.
26 Likes
Med parallell til hva vi snakket om i Nano fundamental-tråden så vil vel dette, i relasjon til AA og jfr @Polygons innspill tidligere, være et spørsmål om hva som er Soc i 1. linje for indikasjonen som INITIUM retter seg mot, og hvilke data Soc kan vise til. Deretter blir det en vurdering av om resultatene fra INITIUM innebærer såpass stor forbedring fra Soc at FDA kan anse det som “meaningful advantage”.
I tillegg, hvis man skal kunne legge inn noen særlig sannsynlighet for AA, så må man jo se at selskapet faktisk innretter seg mot det som mulighet gjennom å forberede marketingelementer og confirmatory trial/fase 3. De får ikke AA uten at dette er i orden, selv om resultatene i seg selv er helt konge.
Dette sagt, så har ikke jeg noe i mot at strategien retter seg mot utlisensiering 
1 Like
En nyttig distinksjon og forskjell her er; et selskap som har avklart at de er på en pivotalstudie for accelerated approval sier FDA at må starte sin fase 3-studie mens søknaden om AA ligger inne. Mens et selskap som starter AA-prosessen etter studien er avlest kommer unna med å starte planleggingen av en fase 3-studie mens søknaden ligger inne hos FDA.
Liten forskjell, veldig viktig.
Rask kilde siden ikke alle stoler på fornybars klisterhjerne:
I hvert fall er det sånn jeg tolker det 
5 Likes
Dette er jo fra FDAs guidance for Industry til selskapene, så noe her er krav mens noe er anbefalinger. Sagt på en annen måte, noe MÅ de ha klart og noe burde de med fordel ha klart for å begrense tidsbruken totalt sett, som jo er hovedmålet med hele dette dokumentet.
Ser at det kan ligge en distinksjon der, men tolker det mer som en henstilling (ref eks “should”) til å være tidligst mulig ute med forberedelser for å sikre raskest mulig progresjon og mulighet for godkjenning. Distinksjonen relaterer seg dessuten mest til submission, ikke approval som jeg kommenterte. Ultimovacs slipper jo ikke unna kravene til en eventuell AA ved å ikke opprinnelig ha planlagt for det. Det jeg mente med å ha ting i orden…
Min forståelse er at arbeid med for eksempel kravene til promotional materials er tidkrevende og en potensiell fallgruve på veien til AA, og i siste selskapspresentasjon fra Ultimovacs så jeg ingenting om dette nevnt.
Nei, og nå er sikkert heller ikke dette noe de MÅ starte med før de har resultater fra INITIUM og vet om midlertidig godkjennelse er noe som er oppnåelig. Deres ønske er jo å selge medikamentet, og hvis DET slår til, så er det jo partner som bestemmer hva som skjer videre.
2 Likes
Spesielt at de har gått for en-sidig alfa på 0,1 som grense i NIPU-studien. Har de sagt noe om hvorfor? Det vil vel tilsvare 0,2 ved to-sidig alfa. Konsensus for alfanivå i kliniske studier er jo som regel en-sidig på 0,025 eller to-sidig på 0,05. Så selv om NIPU leser ut positivt er det ikke gitt at det er et positivt resultatet etter konsensuskravene. De kan jo lese ut studie som positivt, men likevel like langt over p-verdienegrensene som vanligvis er brukt i kliniske studier.
Hvis de planlegger å lese av 70 events i initium kan man leke seg med power calculatorer på nettet for å få et inntrykk av hvilke antagelser de har gjort osv. Det er selvfølgelig med forbehold om at det er flere ulike måter å regne ut power på.
Nei, her må vel poenget være at dette nettopp ikke er en fase 3, men en fase 2. Og at den laveste lista er lagt på et nivå som kun gjør det interessant å gjøre en fase 3 etterpå. Men så har man et design som kan vise at man hopper mye høyere enn denne laveste lista også, og altså i likhet med INITIUM, i aller beste fall gi grunnlag for en midlertidig godkjenning.
Om man lurte på om Ipi+nivo alene kanskje var en bedre behandling enn sammen med UV1 - at altså UV1 har en negativ effekt, så måtte man hatt en tosidig alpha. Men det er altså noe man utelukker her. …elller ikke utelukker som sådan, men ikke er interessert i å teste om stemmer. Om UV1 ikke har en positiv effekt, så er man ikke interessert i å vite om den faktisk er signifikant negativ også - for da skrinlegger man UV1 uansett i denne indikasjonen. Og så nærme den enden av halen at dette overhodet kan være en mulighet, er jeg helt, helt overbevist om at vi ikke havner!
3 Likes
De bruker vel en-sidig p-verdi for å få høyere power. Personlig hadde jeg foretrukket to-sidig siden det er konsensus og det vanligste å gjøre. Men da måtte de nok kjørt en større/lengre studie for å ha samme power.
Det gjør jo readout veldig interessant med et veldig stort utfallsområde innenfor hva som vil kunne defineres som en positiv studie. Kan potensielt gi store fordeler for den informerte investor med tanke på å tolke resultatene fra studien.
Det hadde vært veldig interessant å vite den statistiske planen for initium. Siden nesten likt antall events er planlagt før avlesning ,så er den kanskje lik NIPU? De sa selv i prospektet sitt at de planla å ha 0,6 i HR som effekt size for initium. Hvis man legger inn alfa 0.2, power 80% og antatt HR på 0.6 så får man at ca. 70 events er nødvendig. For at de skal oppnå en p-verdi <0.05 med to-sidig eller 0.025 med en-sidig så må de et stykke under 0.6, og har ganske mye lavere power for å oppnå et resultatet med p-verdi <0.05. Slik at Initium potensielt fremstår som underpowered for å oppnå et resultat som gir p-verdi <0.05.
8 Likes
Okei, et lite forbehold her: Håper ikke de tar neste emisjon mens aksjen er oversolgt, det er det jo ingen grunn til.
Men neste gang aksjen er på en high, det er overkjøpt rsi og høy etterspørsel: Ny emi boom.
Forrige emi var jo en genistrek viser det seg.
For alt i verden ha styrke i egen lommebok fremfor å knytte fremtidsoptimisme til en eller annen partneravtale som kommer eller ikke kommer.
5 Likes
Ja, å havne i dødsspiralen som resten av selskapene i sektoren er i må man unngå for enhver pris! Gi meg 6% etter readout av TET, please.
4 Likes
Svenskene fnyser av nedturen og har så smått begynt å øke litt igjen. Holdt seg på et stabilt nivå siden reprisingen.
Ellers kan det vel nevnes at vi har en luring som beveger seg oppover topp 50 og har økt med 95k aksjer de siste ukene.
7 Likes
Skulle ønske det var meg
1 Like
Ultimovacs leverer som vanlig på alle punkter. Forhåpentligvis vil den utenlandske investorinteressen ta seg stort opp i 2022.
6 Likes
Fantastisk
3 Likes
Rekrutteringen til studien virker å gå så fort at de får fylt plassene med en gang kohorten åpner.
Nå gjenstår det 3 + 3 pasienter i siste dosekohort. Meldingen vi fikk nå forventet vi ikke før et stykke etter Q4.
Dette betyr - siden en klinisk relevant dose har vist seg å være trygg - at vi kan begynne så smått å anta at TET faktisk kan brukes. Merk at vi ikke vet noenting om efficacy eller immunresponser enda.
Kanskje vi får noe info om immunresponser på Q4?
10 Likes
Denne meldingen er en stor milepæl for Ultimovacs! TET er hele forutsetningen for UV1 versjon 2.0 og bruk i friskere og etterhvert friske pasienter. Men det er også et skrikende behov hos mange andre selskaper å få tilgang til en sikrere adjuvans enn GM-CSF eller Montanide. Dersom TET også gir de immunresponsene man har fått klare signaler på i prekliniske forsøk, så er det helt klart store muligheter for rask utlsensiering. Dette kan meget vel gi avtaler med penger også før UV1!
14 Likes
19 Likes