Diskusjon Triggere Porteføljer Aksjonærlister

Ultimovacs (ULTI) småprat 1

Jeg har laget en veldig enkel modell hvor jeg forsøker å estimere når 70 PFS eventer vil inntre.

Forutsettningene i modellen er som følger:

  • estimert innrulleringsdato for alle pasienter som er inkludert så langt (spredt pasientene gjevnt mellom hvert tidspunkt hvor vi har kjent antall inkluderte).
  • lik inklusjonshastighet på resterende pasienter som vi har hatt sist kvartal.
  • brukt mPFS fra Keynote på 11.5 mnd for å få en dato som median pasienten ville ha en PFS gitt at UV1 ikke har effekt og at INITIUM også vil vise seg å ha PFS på 11.5 mnd.

Gitt disse forutsetningene vil 70 PFS endepunkter inntre i midten av august. Det vil alltid være noen uker forsinkelse før disse dataene kan verifiseres (svar på rtg bilder, melding til sponser osv). Det kan også være noe forsinkelser ved inklusjon hvor f.eks pasienten ikke startet behandlingen samme dag som inklusjon. Til sammen kan dette kanskje utgjøre 1-2 mnd, men kan ikke se at dataene ville bli så forsinket som til 1H 2023. Etter min mening kan dette da bare bety

  1. PFS er mye lengre i INTIUM studien pga effekt av UV1
  2. PFS er lenger fordi pasientpopulasjonen som er inkludert i UV1 er friskere og generelt har bedre prognose enn KEYNOTE studien
  3. Noe er riv ruskende galt med min modell. isåfall kom gjerne med innspill :slightly_smiling_face:
1 Like

Angående det tredje punktet ditt så er jo ikke progresjonskurven (som mPFS er lest fra) lineær i tid, så du kan øke treffsikkerheten ved å bruke kaplan meier kurven direkte. Men riv ruskende galt blir det vel neppe, og det høres plausibelt ut at tidligere guiding for INITIUM passet best med null effekt (gitt rekrutteringen så langt). Også enig i at rekrutteringen nå har kommet såpass langt at det begynner å gi mening å sette opp en konkret modell.

Har et eget grovt estimat basert på siste Q4-rapporten som lander i Q1 2023. Baserer seg på at rekrutteringshastigheten opprettholdes, studien er fullrekrutert 01.06.22 og ~25% færre events i intervensjonsarmen med UV1.

Tidspunkt Rekrutterte Nivo + Ipi Nivo + Ipi + UV1 Dager fulgt - snitt Mnd oppfølgning - snitt Events - Nivo + Ipi Events - Nivo + Ipi + UV1
20.08.2020 3 2 1 923 31 1 0
11.11.2020 9 4 5 870 29 2 2
16.02.2021 12 6 6 773 26 3 3
10.05.2021 16 8 8 690 23 5 3
19.08.2021 28 14 14 589 20 8 6
10.11.2021 23 12 11 506 17 6 4
17.02.2022 29 14 15 407 14 7 6
10.05.2022 30 15 15 325 11 8 6
01.06.2022 4 2 2 273 9 1 1
Totalt 154 77 77
01.03.2023 41 31
8 Likes

Hypotetisk spørmål: ville du vært fornøyd med en slik avlesning 01.03.2023 Boykie? Da er det riktignok 4 mnd igjen av H1 så i hvert fall rom for bedre resultater. Kult om de hadde endret guiding til 2023 full year (eksperiment er eksperiment!), men da hadde vel kursen kollapset fullstendig :joy:

1 Like

Enig at PFS ikke er linjær, men så lenge jeg kun forholder meg til mPFS mener jeg at det ikke skal ha noe å si. Jeg kan selvfølgelig ikke bruke min modell til å si noe om distribusjonen

Alle vil vel at det skal dra ut så lenge som mulig utover guidingen når vi vet forutsetningene…

Forutsetning for guiding var 20-25% bedre i arm med UV1 kontra kun ipi+nivo?

Det har de ikke sagt. De har sagt at klinikere synes det er en økning fra standard of care som kan gi klinisk nytte.

Med andre ord; forbedringen bør være større enn 20% for at det skal være regningsvarende å søke godkjenning?
Og med en avlesning i inneværende år vil nærmest kunne ansees å være negativt!

Så klart, alle randomiserte studier vil kunne vise at legemiddelet ikke legger til effekt og det vil være negativt! :grin:

For min del så synes jeg det meste peker mot at det er større håp for en effekt enn ingen effekt :man_shrugging:

1 Like

Ja, det hadde vært greit. Såvidt jeg vet har de ikke innsyn over events fortløpende. Vil tro at guidingen bygger på en antagelse om at kontrollarmen vil oppføre seg likt som checkmate-067, mens intervensjonsarmen utvikler seg i tråd med antatt HR som de brukte da sample size ble beregnet.

Det er heller ikke gitt at de vil ende opp med en populasjon som utvikler seg helt likt som checkmate-067. Derfor er det ikke 100% sikkert at tidlig avlesning betyr fail, mens sen avlesning betyr suksess. Det kan skyldes at de har rekruttert sykere eller friskere pasienter sammenlignet med checkmate-067.

1 Like

Om jeg tar utgangspunktet ditt: så mangler vi 10 stk i kontroll armen idag for å nå 70 pasienter der. Det tar 2 MND å inkludere disse fra idag.

Fra den dagen går klokka for kontrollarmen og de vil “løpe” i 11,5 MND. Men de fleste har allerede sluttet å løpe. Kun de siste vil fremdeles ikke nådd pfs.
Fra 18 april 2022 til 1 april 2023 er da seneste tidspunkt for de 70 i kontrollarmen.

Så vi får kanskje en melding om at 70 personer har nådd pfs da så fremt uv1 armen ikke er dårligere noe ingen tror.

Deretter må vi vente.på.uv1 armen som alle håper har en lenger pfs. De nevnte at endpoint er som blir brukt er 20% lenger. Dvs ca 13,7 MND må uv1 armen vare for at studien skal være en suksess.

pfs i fase 1 studiet dog med pembro:

median progression free survival for these patients was 18.9 months.

Så vi får ikke beskjed før de har pfs på alle pasientene for sammenligning eller avsluttes studien på 70 PFS?

Må vi vente på uv1 armen kan det ta over 20 MND å få svar.

Jeg ser for meg følgende:

Første børsmelding: 70 patients has reached PFS.
Av disse tilhørte X antall kontroll armen og X antall UV 1 armen.

Så må vi vente X antall måneder på uv1 armen.

Da håper man vente tiden blir lang.
Ventetiden mot 70 pas håper man blir kort og bare inneholder pas fra kontrollarmen.

2 Likes

Gode grunner til å være positive til ipi pluss nivo.

1 Like

Jeg har laget en utregning av det som diskuteres her i dag som jeg tror er så nøyaktig som det går an å lage den. Jeg hadde egentlig ikke tenkt til å dele de datoene man kan lese ut av denne modellen fordi det kan føre til kjipe bevegelser i aksjekursen. Og grunnen til det er at man i utgangspunktet og til samme kurs ikke vil eie aksjen i den perioden hvor en avlesning innebærer at UV1 viser dårlig effekt, mens man naturligvis bør være villig til å betale mer og mer jo lenger tid det går etter det punktet hvor UV1 beviser effekt. Men jeg ser nå at dette uansett kommer til å bli et tema, så da er det bedre at denne informasjonen er ute, og at dersom flest mulig forholder seg til de samme datoene, at det blir en “game of chicken” spillteoretisk logikk som nuller ut disse bevegelsene.

Det jeg har gjort er å først lage en helt finmasket tabell over PFS-chartet til CHECKMATE-067 (oppløsning på 1% og dager). Så har jeg laget en annen tabell med utgangspunkt i de rapporterte innrulleringstallene, og fordelt alle de enkelte pasientene ut over enkeltdatoer med hensyn til hvor mange siter som har vært åpne, en grad av eksponsensialitet og en viss subjektiv bedømming av hvordan COVID-bølgene har truffet. Et nøkternt anslag av rekrutteringshastigheten av de siste 34 pasientene innebærer at studien er ferdig rekkruttert 29. mai. Så har jeg fordelt hver og en av pasientene annenhver til de to armene. I virkeligheten skjer nok fordelingen til de to armene i form av en blokkrandomisering, men annenhver blir uansett et gjennomsnitt av dette. Utregningen tar utgangspunkt i en bestemt dato. Så har jeg laget en funksjon som henter ut den prosentvise sjansen for at hver og en av pasientene i kontrollarmen har hatt en PD-event basert på det nøyaktige antall dager pasienten har vært i studien fram til denne datoen. Summen av disse prosentene er antall events i kontrollarmen på denne datoen. Antall events i konrollarmen i dag (19.02.22) er f.eks. 21. Antall events i den eksperimentelle armen er til en hver tid 70 events minus antall events i kontrollarmen dersom studien blir lest av på dette tidspunktet. Så dersom hypotetisk sett 70 events ble oppnådd i dag, så ville det betydd at man hadde 49 events i den eksperimentelle armen (noe som naturligvis ville betydd at UV1 hadde negativ effekt).

Den første interessante datoen er hvilket tidspunkt UV1 ikke har effekt, som er det samme som likt antall events i hver arm, og altså 35 events i kontrollarmen. Svaret som min modell gir er 20. august 2022.

Dersom vi mener 40/30 er den relevante fordelingen for at UV1 viser effekt, så er datoen man får denne fordelingen 30. desember 2022.

Jeg tror den relevante fordelingen er 41/29, og dette får man 7. februar 2023.

Jeg vil naturligvis justere modellen etter når vi får vite at pasient 154 er innrullert, men det vil sannsynligvis påvirke disse datoene ganske marginalt.

37 Likes

Du har muligens overdreven tro på spillteoretisk logikk og markedseffisiens, men nydelig arbeid og prosedyren du beskriver gir forventningsverdien for avlesningsdato, gitt sannsynlighetsfunksjonene du har antatt/konstruert.

Forresten, hvordan satte du opp sannsynlighetsfunksjonen i tilfellene hvor du antok at uv1 har effekt? Det er jo i prinsippet mange distribusjoner som kan gi f eks fordelingen 41/29 og til en viss grad er nok datoen du kommer frem til avhengig av formen på kurven (men disse kurvene har jo en veldig karakteristisk form så veldig sensitivt for resultatet ditt er det nok ikke).

Og et spørsmål til, hvor lang tid tror du det går fra dataene åpnes til de offentliggjør avlesning?

1 Like

Det er ingen sannsynlighetsfunksjon som bestemmer om den enkelte pasient har hatt progresjon eller ikke, det er summen av sannsynligheter som er det relevante i min utregning. For så si det enkelt, så er to pasienter med 50% sannsynlighet for PD, en event til sammen. Når jeg sier det er 21 events i kontrollarmen per i dag 19. feb, så er det summen av sannsynlighetene for at hver og en av de 60 pasientene i denne har hatt en event (0,56+0,55+0,55+0,54+ osv… som altså er definert av den faktiske PFS-kurven i CHECKMATE-067)

Jeg vet ikke, men jeg tror det går meget kort tid fra 70 events bekreftes fra IDMC, til Ultimovacs får vite det og de formidler det til markedet.

3 Likes

Chief Executive Officer recently bought kr94k worth of stock
On the 17th of February, Carlos de Sousa bought around 1k shares on-market at roughly kr93.66 per share. In the last 3 months, they made an even bigger purchase worth kr228k. Carlos has been a buyer over the last 12 months, purchasing a net total of kr520k worth in shares.

1 Like

Takk for at du deler. Din modell kom fram til nesten likt tidspunkt for forventet 70 eventer gitt ingen forskjell mellom gruppene som min veldig mye simplere modell. Din modell blir imidlertid mye mer nøyaktig hvis det er stor forskjell på gruppene.

Har noen gått grundig igjennom evt forskjeller i populasjon (inklusjonskriterier) som var inkludert i KEYNOTE 67 vs. inklusjonskriteriene i INITIUM? En stor forskjell mellom disse populasjonene vil forandre tidspunktene for forventet effekt i intervensjonsarmen betydelig

Det er CHECKMATE-067 som er den relevante sammenligningen. KEYNOTE er hva MSD kaller sine pembro-studier.

Inklusjonskriteriene er like i INITIUM som de var i CHECKMATE-067. Men det er selvfølgelig ingen garanti for at pasientpopulasjonene faktisk er like.

1 Like

Med nærmere ettersyn så tror jeg det må være en feil i modellen. Vet ikke hvor, men jeg stusser på hvordan modellen din kan ha en 4 mnd forskjell mellom forventet avlesning av 70 PFS eventer ved en forskjell på fordeling mellom gruppene på 35/35 vs 40/30.
Etter mine kalkuleringer så ville man forventet flere eventer på de 4 månedene i kontroll gruppen alene