Det har de ikke sagt. De har sagt at klinikere synes det er en økning fra standard of care som kan gi klinisk nytte.
Med andre ord; forbedringen bør være større enn 20% for at det skal være regningsvarende å søke godkjenning?
Og med en avlesning i inneværende år vil nærmest kunne ansees å være negativt!
Så klart, alle randomiserte studier vil kunne vise at legemiddelet ikke legger til effekt og det vil være negativt! 
For min del så synes jeg det meste peker mot at det er større håp for en effekt enn ingen effekt 
1 Like
Ja, det hadde vært greit. Såvidt jeg vet har de ikke innsyn over events fortløpende. Vil tro at guidingen bygger på en antagelse om at kontrollarmen vil oppføre seg likt som checkmate-067, mens intervensjonsarmen utvikler seg i tråd med antatt HR som de brukte da sample size ble beregnet.
Det er heller ikke gitt at de vil ende opp med en populasjon som utvikler seg helt likt som checkmate-067. Derfor er det ikke 100% sikkert at tidlig avlesning betyr fail, mens sen avlesning betyr suksess. Det kan skyldes at de har rekruttert sykere eller friskere pasienter sammenlignet med checkmate-067.
1 Like
Om jeg tar utgangspunktet ditt: så mangler vi 10 stk i kontroll armen idag for å nå 70 pasienter der. Det tar 2 MND å inkludere disse fra idag.
Fra den dagen går klokka for kontrollarmen og de vil “løpe” i 11,5 MND. Men de fleste har allerede sluttet å løpe. Kun de siste vil fremdeles ikke nådd pfs.
Fra 18 april 2022 til 1 april 2023 er da seneste tidspunkt for de 70 i kontrollarmen.
Så vi får kanskje en melding om at 70 personer har nådd pfs da så fremt uv1 armen ikke er dårligere noe ingen tror.
Deretter må vi vente.på.uv1 armen som alle håper har en lenger pfs. De nevnte at endpoint er som blir brukt er 20% lenger. Dvs ca 13,7 MND må uv1 armen vare for at studien skal være en suksess.
pfs i fase 1 studiet dog med pembro:
median progression free survival for these patients was 18.9 months.
Så vi får ikke beskjed før de har pfs på alle pasientene for sammenligning eller avsluttes studien på 70 PFS?
Må vi vente på uv1 armen kan det ta over 20 MND å få svar.
Jeg ser for meg følgende:
Første børsmelding: 70 patients has reached PFS.
Av disse tilhørte X antall kontroll armen og X antall UV 1 armen.
Så må vi vente X antall måneder på uv1 armen.
Da håper man vente tiden blir lang.
Ventetiden mot 70 pas håper man blir kort og bare inneholder pas fra kontrollarmen.
2 Likes
Gode grunner til å være positive til ipi pluss nivo.
1 Like
Jeg har laget en utregning av det som diskuteres her i dag som jeg tror er så nøyaktig som det går an å lage den. Jeg hadde egentlig ikke tenkt til å dele de datoene man kan lese ut av denne modellen fordi det kan føre til kjipe bevegelser i aksjekursen. Og grunnen til det er at man i utgangspunktet og til samme kurs ikke vil eie aksjen i den perioden hvor en avlesning innebærer at UV1 viser dårlig effekt, mens man naturligvis bør være villig til å betale mer og mer jo lenger tid det går etter det punktet hvor UV1 beviser effekt. Men jeg ser nå at dette uansett kommer til å bli et tema, så da er det bedre at denne informasjonen er ute, og at dersom flest mulig forholder seg til de samme datoene, at det blir en “game of chicken” spillteoretisk logikk som nuller ut disse bevegelsene.
Det jeg har gjort er å først lage en helt finmasket tabell over PFS-chartet til CHECKMATE-067 (oppløsning på 1% og dager). Så har jeg laget en annen tabell med utgangspunkt i de rapporterte innrulleringstallene, og fordelt alle de enkelte pasientene ut over enkeltdatoer med hensyn til hvor mange siter som har vært åpne, en grad av eksponsensialitet og en viss subjektiv bedømming av hvordan COVID-bølgene har truffet. Et nøkternt anslag av rekrutteringshastigheten av de siste 34 pasientene innebærer at studien er ferdig rekkruttert 29. mai. Så har jeg fordelt hver og en av pasientene annenhver til de to armene. I virkeligheten skjer nok fordelingen til de to armene i form av en blokkrandomisering, men annenhver blir uansett et gjennomsnitt av dette. Utregningen tar utgangspunkt i en bestemt dato. Så har jeg laget en funksjon som henter ut den prosentvise sjansen for at hver og en av pasientene i kontrollarmen har hatt en PD-event basert på det nøyaktige antall dager pasienten har vært i studien fram til denne datoen. Summen av disse prosentene er antall events i kontrollarmen på denne datoen. Antall events i konrollarmen i dag (19.02.22) er f.eks. 21. Antall events i den eksperimentelle armen er til en hver tid 70 events minus antall events i kontrollarmen dersom studien blir lest av på dette tidspunktet. Så dersom hypotetisk sett 70 events ble oppnådd i dag, så ville det betydd at man hadde 49 events i den eksperimentelle armen (noe som naturligvis ville betydd at UV1 hadde negativ effekt).
Den første interessante datoen er hvilket tidspunkt UV1 ikke har effekt, som er det samme som likt antall events i hver arm, og altså 35 events i kontrollarmen. Svaret som min modell gir er 20. august 2022.
Dersom vi mener 40/30 er den relevante fordelingen for at UV1 viser effekt, så er datoen man får denne fordelingen 30. desember 2022.
Jeg tror den relevante fordelingen er 41/29, og dette får man 7. februar 2023.
Jeg vil naturligvis justere modellen etter når vi får vite at pasient 154 er innrullert, men det vil sannsynligvis påvirke disse datoene ganske marginalt.
37 Likes
Du har muligens overdreven tro på spillteoretisk logikk og markedseffisiens, men nydelig arbeid og prosedyren du beskriver gir forventningsverdien for avlesningsdato, gitt sannsynlighetsfunksjonene du har antatt/konstruert.
Forresten, hvordan satte du opp sannsynlighetsfunksjonen i tilfellene hvor du antok at uv1 har effekt? Det er jo i prinsippet mange distribusjoner som kan gi f eks fordelingen 41/29 og til en viss grad er nok datoen du kommer frem til avhengig av formen på kurven (men disse kurvene har jo en veldig karakteristisk form så veldig sensitivt for resultatet ditt er det nok ikke).
Og et spørsmål til, hvor lang tid tror du det går fra dataene åpnes til de offentliggjør avlesning?
1 Like
Det er ingen sannsynlighetsfunksjon som bestemmer om den enkelte pasient har hatt progresjon eller ikke, det er summen av sannsynligheter som er det relevante i min utregning. For så si det enkelt, så er to pasienter med 50% sannsynlighet for PD, en event til sammen. Når jeg sier det er 21 events i kontrollarmen per i dag 19. feb, så er det summen av sannsynlighetene for at hver og en av de 60 pasientene i denne har hatt en event (0,56+0,55+0,55+0,54+ osv… som altså er definert av den faktiske PFS-kurven i CHECKMATE-067)
Jeg vet ikke, men jeg tror det går meget kort tid fra 70 events bekreftes fra IDMC, til Ultimovacs får vite det og de formidler det til markedet.
3 Likes
Chief Executive Officer recently bought kr94k worth of stock
On the 17th of February, Carlos de Sousa bought around 1k shares on-market at roughly kr93.66 per share. In the last 3 months, they made an even bigger purchase worth kr228k. Carlos has been a buyer over the last 12 months, purchasing a net total of kr520k worth in shares.
1 Like
Takk for at du deler. Din modell kom fram til nesten likt tidspunkt for forventet 70 eventer gitt ingen forskjell mellom gruppene som min veldig mye simplere modell. Din modell blir imidlertid mye mer nøyaktig hvis det er stor forskjell på gruppene.
Har noen gått grundig igjennom evt forskjeller i populasjon (inklusjonskriterier) som var inkludert i KEYNOTE 67 vs. inklusjonskriteriene i INITIUM? En stor forskjell mellom disse populasjonene vil forandre tidspunktene for forventet effekt i intervensjonsarmen betydelig
Det er CHECKMATE-067 som er den relevante sammenligningen. KEYNOTE er hva MSD kaller sine pembro-studier.
Inklusjonskriteriene er like i INITIUM som de var i CHECKMATE-067. Men det er selvfølgelig ingen garanti for at pasientpopulasjonene faktisk er like.
1 Like
Med nærmere ettersyn så tror jeg det må være en feil i modellen. Vet ikke hvor, men jeg stusser på hvordan modellen din kan ha en 4 mnd forskjell mellom forventet avlesning av 70 PFS eventer ved en forskjell på fordeling mellom gruppene på 35/35 vs 40/30.
Etter mine kalkuleringer så ville man forventet flere eventer på de 4 månedene i kontroll gruppen alene
Blandet studier her, takk for korrigering
Ja vel? Jeg tror altså ikke det.
På hvilket tidspunkt får du 40 events i kontrollarmen da? Og hvordan regner du ut det?
Det er et viktig poeng her at kurven flater veldig ut rundt mPFS. Så man må etter dette vente mye lenger (heldigvis for pasientene) på hver event.
Ja, var også slik jeg forsto beskrivelsen din. En summering av sannsynligheter for progresjon for hver enkelt pasient gir forventingsverdien for antall events på gitt dato. Du har altså summert over en sannsynlighetsfunksjon (kall det gjerne noe annet, men denne samlingen av sannsynligheter er en funksjon av tid fra rekruttering). For kontrollarmen så antok du checkmate-067, det jeg var nysgjerrig på var bare hvordan du endret sannsynlighetene når du antok effekt av uv1. Ikke ekstremt nøye altså;)
Jeg har ikke beregnet endrede sannsynligheter for PD events i eksperimentell arm - de er bare definert ut fra differansen til 70 fra kontrollarm. Men det kan man selvfølgelig gjøre. Man kan altså finne ut hvor mye over PFS kurven for eksperimentell arm havner dersom man f.eks. får en 40/30 fordeling. Problemet her er at fasongen på kurven sannsynligvis ikke blir lik. Så det blir fort en litt spekulativ øvelse. Men kan selvfølgelig være interessant 
Takk d gir mening 
Da får du en unik fordeling (kontroll/eksperiment) knyttet til hver avlesningsdato ja.
Jeg liker de ryddige antakelsene og du fikk verdifull informasjon ut av Checkmate-067.
Det er nå raskt for deg å skjemme oss bort med en graf med avlesningstidspunkt på x-aksen og events i eksperimentell arm på y-aksen 
Å knytte dette tilbake til mulige kurver i eksperimentell arm er neppe super relevant, i så fall burde man på lik linje prøve ut forskjellige kurver for kontrollarm (det essensielle her er jo at eksperimentet er randomisert). Mye arbeid ift til nytte?!
Det er godt mulig du har rett. Min modell var i utgangspunktet kun brukanes til å finne tidspunkt for mPFS hvis gruppene var like, så det er ikke grunnen til at jeg stusste. Jeg gjorde imidlertid en grov sanity check på din modell på følgende måte.
I perioden 20 august 2021 til 30. desember 2021 inkluderte de ca 36 pasienter. Hvis vi for enkelhetsskyld sier at mPFS for kontrollarmen er et år (ikke 11.5 mnd) så bør halvparten av kontroll gruppen som ble inkluderte i dette tidsintervallet ha progrediert ved samme tidspunkt året etter. Det gir 0.5 x 36 x 0.5 som gir 9 forventede eventer i kontroll gruppen som ble inkludert i samme periode for et år siden. I modellen din så gikk du fra 20. august til 30. desember med 5 ekstra PFS eventer i kontroll gruppe. Jeg får ikke dette til å henge helt i hop. Godt mulig jeg gjør noe feil her, men det var dette som fikk meg til å stusse over estimatet ditt.
Det som blir feil i din måte å tenke på her, er at de pasientene kan ha progrediert før den perioden også (og faktisk med mye større sannsynlighet).
Hvis mPFS i gruppene er like, så får vi naturligvis 70 events før mPFS er oppnådd i noen av dem. Min beregning gir forøvrig mPFS (39 events) i kontrollgruppen (11,5md) 27. november.
1 Like