For å si det sånn: Med en (ev.) HR på 0.5 trenger ikke Ulti å gjøre noe PR, eller drive noe oppsøkende salg av produktet (som vel noen var bekymra for her tidligere i dag kunne bli tilfelle etter INITIUM). Da blir det mer som når en eller annen småeksentrisk, men ekstremt velrenommert kokk finner på å drive en 3-stjerners restaurant på Ytre Trillebårnes. Folk kommer uansett langveis fra for å nyte kalkun panert med hummer, servert sammen med små glass med artisjokk. Og bordene er booka et par-tre kvartaler fremover.
8 Likes
Jeg også + en setning til som kanskje var det som gjorde at innlegget ikke ble akseptert.
Jeg har begynt å følge ULTI og synes det er litt vanskelig å sette seg inn i statistikken/-opplegget, eventdrevet vs oppfølgingstid. Noen som gan gi noen overordnede bemerkninger om det?
HR/Kaplan-Meyer plott er vel å betrakte som en “temperaturmåler” underveis mot konfidensintervall og p-verdi for gitt signifikansnivå?
Werner skrev:
Bare sånn når vi er her, i slutten av januar 2024:
Noen som husker et biotek-selskap som hadde en ferdigrekruttert studie sommeren 2022, og guida avlesning H1 2023?
Kan kanskje være verdt å minne på at den guidinga der, den er på signifikant resultat etter INITIUMs statistikk-kriterier:
HR 0.6, 80% konfidensintervall, ensidig p-verdi < 0.1
Selskapet guida altså i utgangspunktet – etter ferdig rekruttert INITIUM – en allerede statistisk signifikant avlesning av INITIUM for ca. ett år siden: Hvis 70 events ble nådd i løpet av H1 2023, så trodde man at man skulle lande rundt HR angitt ovenfor.
Og nå har det altså gått enda ett år. Og vi har ikke en gang nådd 70 events.
Gjaldt dette da eller nå?:
HR 0.6, 80% konfidensintervall, ensidig p-verdi < 0.1
Er det noen som kan skrive med ord hva dette betyr?
Betyr at det er overveiende sannsynlig at medikamentet (UV1) har effekt utover kontrollgruppen.
1 Like
At Ulti med stor sannsynlighet er en once-in-a-lifetime mulighet - som avgjøres nå i mars.
1 Like
@nhy1024 Guidet avlesing i mars. Kan fort komme før.
@PalMek - jeg forenkler så får vi se om det oppfattes som riktig.
70 av deltagerne i studien skulle blitt sjuke igjen eller død, basert på historiske data, i H1 2023. Dette skjedde ikke. Fortsatt har ikke 70 av deltagerne i studien blitt sjuke eller død. Det er veldig bra for de. Men det finnes trolig “bare” en god forklaring på det - UV1.
Place your bet.
Husk datarisiko!
15 Likes
Kan prøve. Bare å spørre hvis noe er uklart, bruk gjerne sitat-funksjonen 
Alle korreksjoner er velkomne. Skulle prøve å fatte meg i korthet. Det gikk som det pleier å gjøre… 
INITIUM var i utgangspunktet designet og satt opp som en event-drevet fase II studie. 156 pasienter ble rekruttert, og randomisert 78 stk i en “kontrollarm” som får dagens standard-behandling i uopererbar føflekkreft (to sjekkpunkthemmere som heter nivolumab og ipilimumab) mens de andre 78 ble randomisert inn i “eksperimentell arm” som er dagens standardbehandling + UV1.
Med event-drevet betyr at den skulle lese av når 70 pasienter (til sammen i begge armene) hadde fått event, dvs. progresjon i sykdommen – at svulsten(e) deres har vokst så og så mye (20%?) eller dødsfall (begge deler teller som event).
Antallet pasienter og studiedesignet er en avveining mellom å holde kostnader nede (hver pas. koster flere mill), men likevel kunne oppnå et resultat som vil gi et statistisk godt nok svar på om UV1 er noe å gå videre til en fase III-trial med (da snakker vi minimum 5-600 pasienter, trolig opp mot 8-900, det er dette som må til for at UV1 skal bli godkjent som legemiddel). Men tilbake til INITIUM (som er en fase II): Antallet 70 events er valgt, for da har man nok eventer til å kunne lage tilstrekkelig sikker statistikk, til at noen (les: Big Pharma 
) vil være villige til å ta sjansen på å betale det det koster å teste ut UV1 i et fase III-forsøk.
“HR 0.6, 80% konfidensintervall, ensidig p-verdi < 0.1” representerer siktepunktet for denne statistikken. Det er det man ønsker å oppnå. Med disse tallene vil UV1+ipi+nivo mer eller mindre garantert bli kjørt som Fase III klinisk forsøk i uopererbar føflekkreft.
HR = Hazard Ratio, litt forenklet forklart hvordan de to armene gjør det sammenlignet med hverandre (forskjell i risiko på et gitt tidspunkt for event). Eventuelt: Tenk event-arm delt på kontroll-arm: HR = 1 betyr at det går like lang tid pasienter for kontrollarm og ekspermentell arm å oppleve progresjon, dvs. null effekt av medisinen. HR 0,5 vil da – helt enkelt forklart – bety at eksperimentell arm gjør det dobbelt så bra som kontroll-arm. Og HR 2 vil – skrekk og gru – bety at kontrollarmen gjør det dobbelt så bra enn eksperimentell arm! Så altså, jo lavere HR, jo bedre.
Konfidensintervallet forteller oss hvor sikre vi er på HR-verdien. “HR = 0.73 [80% CI, 0.53-1.00]” (tallene fra NIPU OS i fjor høst), betyr f.eks at vi med 80% sikkerhet kan si at HR er mellom 0,53 og 1. Altså vi er 80% konfidente (sikre) på at HR-verdien for overlevelse i NIPU befinner seg i det intervallet. Det er et bredt konfidensintervall (i min mening). “Smale” verdier i et konfidensintervall er bedre enn brede. Man får gjerne “smale” verdier ved å ha flere pasienter. F.eks hadde vel CM743 (kontrollarm i NIPU er eks.arm i CM743…) 600 pas. og resultatet ble HR 0,74 [95% CI, 0.6-0.91] eller no sånt.
“Ensidig p-verdi < 0,1” handler også om sikkerhet i relasjon til konfidensintervallet. Med et 80% intervall hvor HR er mellom 0,53 og 1 så vil det finnes to små haler på hver side av konfidens-intervallet hvor de resterende 10+10% utenfor KI ligger. Nå er det ganske uinteressant for Ultimovacs å vite om UV1 virker bedre enn 80% KI, man er bare interessert i å finne ut om UV1 ikke virker, for det er jo det som betyr for om man skal gå videre eller ikke.
Den ene sida her kan man altså gi en god deng i.
Så til problematikken med 70 events:
Ultimovacs har basert seg på historiske studier (hvor inkluderingskriteriene matcher INITIUM), mest spesifikt Checkmate 067, en fase III-studie, hvor det som nå er standardbehandling (ipi+nivo) var eksperimentell arm. Vi (og Ulti) har med andre ord ganske betydelige historiske data å sammenligne med, og dermed anta hvordan sykdomsutviklingen i kontrollarmen vil være. Basert på disse dataene så trodde Ultimovacs da INITIUM var ferdig rekruttert (sommer 2022) at studien ville lese av med en statistisk signifikant forbedring over kontrollarmen i H1 2023, altså at 70 events ville inntreffe i løpet første halvår 2023. Men det skjedde ikke. 25. april 2023 endret selskapet guiding til H2 2023. Allerede ved q2 pres 22/8 innså selskapet at 70 events ikke kom til å inntreffe i løpet av høsten 2023 heller, og endra guiding til H1 2024. I løpet av høsten 2023, skjønte man at det i følge CEO “fortsatt kunne ta måneder, til og med år” før man kom til 70 events, så man så seg da nødt til lese av studien på et annet vis, og søkte relevante myndigheter om å få gjøre dette. Derfor har vi nå avlesning på 18 mnd minimum oppfølgingstid på siste inkluderte pasient (som ble med i juni 2023).
59 Likes
Nja, basert på historiske data og om UV1 ikke hadde hatt virkning, ville man fått oppnådd 70 Events på sensommeren 2022
5 Likes
Den mest folkelige forklaringen på HR jeg leste var at HR kan omgjøres til hvor mye bedre prosentvis en medisin er. HR 60 betyr at det er 40% mindre sjanse for å dø eller få tilbakefall av aktuelle medisin.
Det har jo vært oppe før.
Målet er hr: 60.
Men endpoint met er HR: 0,72 eller bedre?
Er det slik å forstå.
4 Likes
Det er selvfølgelig riktig. Dersom UV1 hadde funket slik selskapet “trodde” da de designet studien, da skulle 70 eventer ha kommet H1 2023.
Slik sett kan man nesten si at selskapet var rasjonelle i sin plan, mens at dagens status er helt irrasjonell, i positiv forstand.
5 Likes
Det stemmer @Fartin . Sagt på en annen måte: Om man observerer en HR<0.73, så er det mer sannsynlig at den sanne HR=0.60 enn HR=1.0. Når man designer studier og definerer endepunkter så er dette en binær problemstilling. Og dette er de to hypotesene.
8 Likes
Tusen takk. Det var temmelig godt forklart og burde ikke forkortes:)
Men hva er datarisk?
Vil den mest alvorlige og kanskje den mest trolige, underliggende risiko kunne være piggproteinet/covidvaksine? (Det vil jo ikke være en vanlig datarisk, men kunne dukke opp etterhvert med covid-relatert videre forskning, noen som har googlet på dette, Janus kanskje?
(Var NIPU lungekreft? Noen tanker om organets og INITIUM/hudorganets evt. felles biomarkører/genetikk/epigenetikk med hjertets?)
Mener jeg leste et eller to ymt for 1-2 måneder siden om at pasientpopulasjonen kan ha endret seg fra Checkmate 067. Noen som har sjekket hvordan og når den/disse poppene så ut+alders-/kjønnsfordeling og gjort antagelser om hvordan ULTIs ser ut (alle hovedsakelig covidvaksinert fra før behandling?)
Kan det ha lekket til Janus hvordan ULTIs ser ut? (ULTI benytter jo flere CROs, men hvilke og hvem er i inn og utland?)
I hvor stor grad er det et en-til-en forhold mellom CI og p-verdier ift. End points met (i en annen betydning enn Polygons "endepunkter for CI, altså konfidensintervallets verdier)?
Datarisiko referer bare til at det alltid vil være en risiko tilknyttet dataene som legges frem. Vi kan estimere, forvente og håpe, men det er dataene som bestemmer om dette blir suksess eller ikke.
Angående pasientpopulasjonene, så har INITIUM samme inklusjonskriterier som CM-067, og det er alt vi vet om INITIUM-populasjonen. Om det har blitt lekket info til hedgefond, blir jo veldig spekulativt og ikke noe jeg har spesiell tro på.
Husk at det har blitt shortet voldsomt i hele bioteksektoren de siste årene, og noen har vel funnet ut at Ultimovacs er et case som sikkert går åt skogen. Eller så er det en fiendtlig short. Det korte svaret er at vi vet ikke, men det har blitt leita etter røde flagg blant mange her i årevis, og det er ennå ikke funnet ett eneste.
11 Likes
Betyr dette at datarisk i dette studiet kan f.eks være at de fleste av de events som er oppnådd er fra kontrollarmen, og at dette er den potensielle store skrekken?
Nei, det er jo det det all modelleringa handler om: At vi kan gjette hvor mange events det er i kontroll-armen. Og dermed dedusere oss frem til hvor få events det må være i eksperimentell arm.
Den store skrekken er at pasientene i INITIUM er friskere enn historiske kontroller, f.eks at det ikke hadde like langt framskreden kreft som de vi sammenligner med (CM067, CM511 osv…) da de ble innrullert. Der er det datarisk. For det vet vi ikke noe om. Men det ville vært svært svært merkelig om CRO (som gjør INITIUM for Ulti) skulle velge å rekruttere annerledes enn CM067, som altså er “malen” for INITIUM. Det vil jo være å skyte seg totalt i foten.
Det medisinske får du nok bedre svar på av andre her enn meg. Men: Hvis det av en eller annen mer eller mindre uforståelig medisinsk årsak skulle være sånn at covid-vaksinen + sjekkpunkthemmere gjør at kontrollgruppa plutselig lever dobbelt så lenge uten progresjon (som gitt historiske kontroller typ CM067, som er ca. det som må til for at UV1 ikke skal ha signifikant effekt nå, median pasientoppfølging er ihvertfall 24 mnd), så vil jo den merksnodige synergieffekten være omtrent som da Alfred Nobel sølte på benken i laboratoriet sitt og fant opp dynamitt. Og da blir Covidvaksine + sjekkpunkthemmere ny standardbehandling. Bra for pasientene. Kjipt for oss.
Men altså, det har foregått en hel haug med real world studier de siste årene hvor folk som har fått sjekkpunkthemmere, sikkert både før/mens/etter de har fått covid-vaksine. Og ingen har så langt meldt om en slik type synergieffekt. Og det ville garantert vært oppdaget pr. nå.
NIPU er lungehinnekreft, dvs. kreft relatert til asbesteksponering. Ikke en svulsttype som skal respondere veldig bra på sjekkpunkthemmere eller UV1, og greit å huske på at UV1 bruker noen måneder på å få effekt. Mange av pasientene i andrelinje i meso lever knapt så lenge. Så ganske utrolig å faktisk få signifikant forbedring av overlevelse der.
Ja. Alt kan skje. Men neppe. Om det har skjedd, så vil nok CRO’en bare slå seg selv konkurs i samme slengen, for da vil ingen noensinne ønske å bruke den igjen. Det er litt som å stille på jobb som bussjåfør med 2 helflasker kosken i koppholderne. Spørs hvor langt du får kjøre før karrieren er slutt. Eller når man bestiller catering til et bryllup, og cateringfirmaet ikke klarer å levere annet enn smågodt i plastkopper. Du bruker vel ikke samme cateringfirma neste gang? Når integritet og rykte ditt er alt du har, så passer du på det.
13 Likes
Den evige repetisjonen om antagonisten Janus gjentas til det kjedsommelige. Det finnes ingen konspirasjon. Kan man ikke legge dette dødt snart?
Eller er dette et troll? 
1 Like
Lunger er nærmere hjertet (kanskje både som organ og avstand), tenkte jeg.
Noen som har graf som viser utviklingen generelt for antall personer med hudkreft, gjerne geografisk fordelt over Checkmate og INITIUM perioden?
(Endringer i ozon-laget blir vel litt spinnvilt, men de som er reddest for pengene sine sjekker kanskje det?)
En lekkasje ville være (gjensidig) øk. motivert, likeledes tildekning slik at det ikke blir oppdaget.
1 Like
Dette innlegget ble rapportert og er midlertidig skjult.
23 Likes
Hvis du tagger @pdx så ser han vel innlegget ditt. Det er vel bare automatisk skjult, og ikke slettet, fordi noen har rapportert det.
1 Like