Kom til ro
2 Likes
Merkelig dag i tråden dette. Først dukker det opp en ny bruker @PalMek som ber om å få forklart noe. Jeg bruker så en time eller noe på å lage en sammenfatning:
…som altså får 52 likes (i skrivende stund) av en drøss med folk, men ikke av den nye brukeren som innlegget opprinngelig ble laga til. Jaja, tenkte jeg, hen vet sikkert ikke var som er normal etikette / skikk og bruk.
Og så dukka det opp et nytt innlegg som var litt mer tinfoil.
Burde jeg ant ugler i mosen? (når jeg ser på det nå, så kjenner man igjen en viss modus operandi her…) Helt sikkert. Men jeg er tilhenger av å svare folk ut, selv når “teoriene” deres begynner å bli ganske luftige. Man får nemlig ihvertfall ikke fjerna noens vrangforestillinger eller kognitive feilslutninger om hvordan ting “henger sammen” ved å avskrive de umiddelbart, eller bare latterliggjøre dem. Jeg prøvde meg med en logisk tilnærming med eksempler, så det kunne ble enklere for @PalMek å relatere til:
Dette ser ut til å ha falt @PalMek litt tungt for hjertet. I “takhøydens navn” skal man åpenbart enten kun underbygge andres mer eller mindre spesielle verdensbilde (covid, ozon, osv…), og i hvert fall ikke motsi det, eller prøve å argumentere mot det.
Så begynte vedkommende bare å sitere seg selv, og copy-paste:
Men jeg er en tålmodig sjel. Så jeg prøvde en gang til:
Og så fortsatt bare vedkommende å sitere seg selv, samt begynne med stråmannsargementasjon (tillegge andre motiver / følelser de ikke har) som dette:
Så kommer noe morsomt: Vedkommende som altså er “helt ny”, skriver:
Så brukeren som altså er 1 dag gammel har lest for 1-2 måneder siden at pasientpopulasjonen kan ha endret seg (og det har du ikke lest utenfor TI @PalMek ) Imponerende, må jeg si. Har du reist tilbake i tid? Eller kanskje hadde du en annen bruker før? Eller har du kanskje to brukere? Det var jo noen som slutta å skrive et innlegg (som aldri ble posta) mens en annen ble for fristet og måtte komme på banen og skrive litt. Jeg skal ikke trekke slutninger, men det så rart ut.
Jeg vet ikke. Jeg synes bare det er trist å innse at man har brukt tid på noen som etter alt å dømme bare er ute etter å sabotere og trolle. Fool me once, shame on you, fool me twice, shame on me. Men nr. 2 kommer nok neppe til å skje. Og det er jo litt trist. For en dag kommer det en reell ny bruker inn her, som lurer på noe enkelt og har litt fikse ideer. Og så får hen ikke noen svar på det hen lurer på. Av noen. Fordi alle – inkludert meg og de andre “naive” – bare antar at det er et troll, og lar være å svare. For ingen liker å jo bli lurt / taken for a ride.
Jeg blir sittende å lure på: Hvordan føles det? Å misbruke andre menneskers tid sånn? Å ødelegge nye brukeres muligheter til å få gode svar? Gir det deg et kick? Eller er å sabotere alt du får til? Hva får du egentlig ut av dette? Forstår du ikke hvor sykt ødeleggende det er for meningsutvekslingen i en tråd som denne? (en meningsutveksling jeg antar at du også har nytt ganske godt ut av…) Jeg blir perpleks.
Tror jeg revurderer litt og legger meg på Dubya-linja i stedet:
“There’s an old saying in Tennessee — I know it’s in Texas, probably in Tennessee — that says, fool me once, shame on — shame on you”.
52 Likes
Alt var så mye bedre før i tiden når ikke likes var aktivert og ble prioritet 1 her inne.
Du hadde likt insider trådene den gang……
1 Like
Hehe. Her gikk du på en skikkelig smell. Å jobbe overtid uten å få betalt 
1 Like
Føler det første innlegget var betaling i seg selv. Det ligger mye læring i det å prøve å repackage det man bare såvidt har kontroll på selv for noen man tror vet enda mindre.
Men føles ganske trygt å prøve seg, når man vet av erfaring at BZA, PZA, og KZA fra legendariske U-Stat Clan kommer med innspill fra kulissene om man bommer litt, eller er helt ute på Ol’ Dirty-bærtur med det man skriver.
7 Likes
Synes dog det var en flott oppsummering du lagde Werner, så forumet kom ut i pluss på bunnlinja totalt sett…sikkert stikk i strid med PalMek sine intensjoner 
24 Likes
Bra jobba Werner. Beste måten å konkludere om du kan noe selv er ved å lære det bort til andre, så håper du fikk noe ut av det 
2 Likes
Grafene ser jo fine ut, du skal ha det.
Jeg likte godt forklaringen på begrepene. Jeg tror at det som holder mange tilbake fra å investere i biotek er forståelsen av slikt.
Personlig skulle jeg gjerne forstått litt mer av hva som definerer grensene for et statistisk signifikant resultat… og så lurer jeg litt på hvorfor det må 500-900 pasienter til i en evt. fase 3 dersom fase 2 viser overveldende effekt (slik vi tror?), jeg har da sett studier i fase 3 med kun 300 pasienter 
2 Likes
Et effektivt legemiddel bør ha resultater som både er statiske signifikante, og klinisk relevante.
Jo større studier, desto smalere konfidensintervall, og lettere å finne signifikans på mindre forskjeller, men det er ikke gitt at man kommer i mål med klinisk relevans bare man har mange nok innrullert.
Den andre siden av den krona er selvsagt at er det statistisk signifikant , med god margin, i et relativt lite studie, eks INITIUM, er sjansen før en høy klinisk relevans god.
Når boblegutten antyder en HR på under 0,50, ja da må det være lov å tenke Accelerated Approval, et regulatorisk priviliegie forbeholdt produkter med høy klinisk relevans.
22 Likes
En stor studie vil gi robuste resultater også for mange kohorter (utvalg innenfor studien som fordeling på kvinner/menn, tidligere behandlinger, hudfarge, alder, +++).
I tillegg vil en stor studie også fungere som markedsføring av medisinen ved at mange leger på studiestedene får erfaring med medisinen/behandlingsregimet og der i gjennom kan man få en raskere fortgang i salget etter en godkjennelse.
Edit: Man kan også få en forståelse av hvem som ikke responderer på medisinen, og bruke det til å forbedre et produkt eller unngå å selge produktet til disse pasientene som det ikke gir noen effekt.
8 Likes
Tror vi starter med det helt enkle, og konkrete (mulig det blir litt for enkelt, men heller det enn for vanskelig, til å begynne med 
):
Tenk deg at du kaster en T6 terning med hensikt å lage statistikk. Vi starter med en hypotese om at terningen er “normal”, dvs. at den lander like ofte på utfallene 1, 2, 3, 4, 5, og 6. Vi ønsker å se om denne hypotesen stemmer.
Hvis du kaster 10 ganger, så får du neppe noe representativt resultat. Det er godt mulig at enkelte av utfallene ikke opptrer en eneste gang.
Kaster du 100 ganger, så vil du kanskje begynne å se tendenser i retning av en lik fordeling mellom utfallene. Det er nærmest garantert at alle utfallene opptrer. Men det kan fortsatt være betydelige skjevheter, f.eks 25 x seksere og / eller 12 x enere osv…
Kaster du T6 terningen din 1000 ganger, så kan du være ganske sikker på at du begynne å få en fordeling som tenderer mot 167 stk av hvert utfall. Helt presist vil det ikke være enda. Men det vil jo nødvendigvis være mer presist enn ved 100 kast, og ihvertfall mer presist enn ved 10 kast.
Så kan man jo tenke seg hva som skjer med 10000 kast. Jo mer du kaster, jo mer nøyaktige vil dataene dine bli, og du vil bli sikrere på at det du ser medfører riktighet.
Hvor mange kast ville du gjort før du mente at antallet kast vil være tilstrekkelig til å danne deg et godt bilde av om terningen er designet riktig? For det er jo ganske kjedelig å sitte å kaste terning, så du gidder ikke sitte i all evighet heller. Og da blir det neste spørsmålet: Hvor stort avvik fra en ren 1/6-fordeling mellom hvert utfall er du villig til å godta før du konkluderer med at terningen trolig er riktig designet?
En fase to som INITIUM med 156 pasienter kjører med 80% konfidensintervall, ensidig p-verdi < 0,1
En fase III som CM067 kjørte med rundt 900 pasienter i 3 armer. Der vil man gjerne oppnå signifikans med et 95% konfidensintervall, med tosidig p < 0,025
Mener man bør ha minimum 300 stk i hver arm for å være sikker på at man får bra nok statistikk etter fase III krav, tror @Boblegutten har regnet på dette i Fundamental?
Det dette i praksis betyr er at HR kan være høyere i en fase III og likevel være signifikant, fordi vi har flere pasienter med i studien. CM743 (ipi og nivo i meso eks. arm, 605 pasienter) leste vel først av på interim med HR 0,74.
Her er dataene fra CM743:
“At the prespecified interim analysis (database lock April 3, 2020; median follow-up of 29·7 months [IQR 26·7–32·9]), nivolumab plus ipilimumab significantly extended overall survival versus chemotherapy (median overall survival 18·1 months [95% CI 16·8–21·4] vs 14·1 months [12·4–16·2]; hazard ratio 0·74 [96·6% CI 0·60–0·91]; p=0·0020)”
kilde: https://www.thelancet.com/article/S0140-6736(20)32714-8/fulltext
Nå var dette en studie i førstelinje, og ikke andrelinje som NIPU, så dataene i CM743 og NIPU kan ikke direkte sammenlignes, men her ser vi bare på tall og krav til signifikans:
Det vesentlige her er at HR 0,74 ledet til godkjennelse av ipi og nivo som SoC i 1L i mesotheliom. En HR på det samme i NIPU ville altså ikke gitt signifikans (nå snakker vi om OS-dataene fra august 2023, som var cutoff for det som ble presentert på ESMO i fjor høst, altså).
Se litt på disse to, til sammenligning:
CM743 interim: hazard ratio 0·74 [96·6% CI 0·60–0·91]; p=0·0020
NIPU på ESMO: HR=0.73 [80% CI, 0.53-1.00] 1-sided p value = 0.0985
Vi jobber oss bakover denne gangen: Sjekk p-verdiene: Der det kan sås i en viss tvil rundt konfidensintervallet i NIPU, så er det ingenting å diskutere i CM743. p=0,002 (tosidig) er over i kategorien “sikkert forbi enhver rimelig tvil”. For å ta det i prosent: Vi er ca. 90% sikre på resultatet i NIPU, mens i CM743 er vi 99,9% sikre (99,8% er tosidig, men husk at det bare er ene siden her som er interessant da)
Vi ser også at konfidensintervallet i CM743 er på 96,6% mens det er på 80% i NIPU. I tillegg er verdiene i CM743 intervallet mye smalere enn de i NIPU, som igjen ville vært mye “bredere” om NIPU hadde hatt 95% KI (som altså er standard fase III). NIPU ville pr. august 2023, ikke lest av i nærheten av signikant med fase III krav.
Til slutt: HR 0,74 (blir medisin og SoC) i CM743 vs. HR 0,73 i NIPU (blir shortet og tradet i fillebiter og ingen større investorer er villige til å risikere pengene sine).
Det er KI og p-verdier bak HR som avgjør alt. Og det er det antallet pasienter (her 605 vs. 118) og tid forløpt som skaper (median oppfølgingstid for pasientene i NIPU pr. august 2023 har vi vel ikke, men kan garantere at den er mye lavere enn i CM743 interim-analysen. Etterhvert som tiden går og NIPU-tallene modnes vil p-verdien der synke).
Alle korreksjoner / innspill mottas med takk.
34 Likes
Jeg skjønner, men er det ikke bedre for folket om produktet kommer på markedet så fort som mulig? Så kan man studere større grupper senere?
La oss si man har en medisin hvor 1/100 dør, og man har testet den i et fase 2-studie hvor man tilfeldigvis ikke hadde en person som reagerte sånn på medisinen.
Så kjører man det ut til 100.000 pasienter og ser at 1000 dør som ellers ville levd. Det er sånne scenarier de vil unngå. Er dog effekten god nok kan man se risikoen for sånne ting som lav nok opp mot påvist effekt og gi midlertidig markedsgodkjenning og fase 3 kan kjøres parallelt. Det krever dog veldig sikre og gode resultater.
Et produkt må være effektivt (Efficacy), og trygt (Safety).
Hvis et produkt er jævla effektivt, og ganske trygt så får man i noen tilfeller gjøre det slik du antyder, på markedet før det blir utført et skikkelig stort studie, og det priviliegiey heter Accelerated Approval, midlertidig markedsgodgjennelse basert på fase 2 data, mens man gjennomfører fase 3 for endelig og full godkjennelse. Privilegiet betyr inntekter mye før.
8 Likes
Skjønner. Så hvor bra må INITIUM være for at dette skal bli aktuelt? Finnes det noen standarder?
Takk for utfyllende svar!
2 Likes
European Medicines Agency (EMA) har en tilsvarende ordning som FDA. Den heter Conditional Marketing Authorisation (CMA).
Mer om Accelerated Approval:
https://www.fda.gov/drugs/nda-and-bla-approvals/accelerated-approval-program
2 Likes
Minimum 28% bedre for at de skal anse det som en suksess.