Føler det første innlegget var betaling i seg selv. Det ligger mye læring i det å prøve å repackage det man bare såvidt har kontroll på selv for noen man tror vet enda mindre.
Men føles ganske trygt å prøve seg, når man vet av erfaring at BZA, PZA, og KZA fra legendariske U-Stat Clan kommer med innspill fra kulissene om man bommer litt, eller er helt ute på Ol’ Dirty-bærtur med det man skriver.
Synes dog det var en flott oppsummering du lagde Werner, så forumet kom ut i pluss på bunnlinja totalt sett…sikkert stikk i strid med PalMek sine intensjoner 
Bra jobba Werner. Beste måten å konkludere om du kan noe selv er ved å lære det bort til andre, så håper du fikk noe ut av det 
Grafene ser jo fine ut, du skal ha det.
Jeg likte godt forklaringen på begrepene. Jeg tror at det som holder mange tilbake fra å investere i biotek er forståelsen av slikt.
Personlig skulle jeg gjerne forstått litt mer av hva som definerer grensene for et statistisk signifikant resultat… og så lurer jeg litt på hvorfor det må 500-900 pasienter til i en evt. fase 3 dersom fase 2 viser overveldende effekt (slik vi tror?), jeg har da sett studier i fase 3 med kun 300 pasienter 
Et effektivt legemiddel bør ha resultater som både er statiske signifikante, og klinisk relevante.
Jo større studier, desto smalere konfidensintervall, og lettere å finne signifikans på mindre forskjeller, men det er ikke gitt at man kommer i mål med klinisk relevans bare man har mange nok innrullert.
Den andre siden av den krona er selvsagt at er det statistisk signifikant , med god margin, i et relativt lite studie, eks INITIUM, er sjansen før en høy klinisk relevans god.
Når boblegutten antyder en HR på under 0,50, ja da må det være lov å tenke Accelerated Approval, et regulatorisk priviliegie forbeholdt produkter med høy klinisk relevans.
En stor studie vil gi robuste resultater også for mange kohorter (utvalg innenfor studien som fordeling på kvinner/menn, tidligere behandlinger, hudfarge, alder, +++).
I tillegg vil en stor studie også fungere som markedsføring av medisinen ved at mange leger på studiestedene får erfaring med medisinen/behandlingsregimet og der i gjennom kan man få en raskere fortgang i salget etter en godkjennelse.
Edit: Man kan også få en forståelse av hvem som ikke responderer på medisinen, og bruke det til å forbedre et produkt eller unngå å selge produktet til disse pasientene som det ikke gir noen effekt.
Tror vi starter med det helt enkle, og konkrete (mulig det blir litt for enkelt, men heller det enn for vanskelig, til å begynne med 
):
Tenk deg at du kaster en T6 terning med hensikt å lage statistikk. Vi starter med en hypotese om at terningen er “normal”, dvs. at den lander like ofte på utfallene 1, 2, 3, 4, 5, og 6. Vi ønsker å se om denne hypotesen stemmer.
Hvis du kaster 10 ganger, så får du neppe noe representativt resultat. Det er godt mulig at enkelte av utfallene ikke opptrer en eneste gang.
Kaster du 100 ganger, så vil du kanskje begynne å se tendenser i retning av en lik fordeling mellom utfallene. Det er nærmest garantert at alle utfallene opptrer. Men det kan fortsatt være betydelige skjevheter, f.eks 25 x seksere og / eller 12 x enere osv…
Kaster du T6 terningen din 1000 ganger, så kan du være ganske sikker på at du begynne å få en fordeling som tenderer mot 167 stk av hvert utfall. Helt presist vil det ikke være enda. Men det vil jo nødvendigvis være mer presist enn ved 100 kast, og ihvertfall mer presist enn ved 10 kast.
Så kan man jo tenke seg hva som skjer med 10000 kast. Jo mer du kaster, jo mer nøyaktige vil dataene dine bli, og du vil bli sikrere på at det du ser medfører riktighet.
Hvor mange kast ville du gjort før du mente at antallet kast vil være tilstrekkelig til å danne deg et godt bilde av om terningen er designet riktig? For det er jo ganske kjedelig å sitte å kaste terning, så du gidder ikke sitte i all evighet heller. Og da blir det neste spørsmålet: Hvor stort avvik fra en ren 1/6-fordeling mellom hvert utfall er du villig til å godta før du konkluderer med at terningen trolig er riktig designet?
En fase to som INITIUM med 156 pasienter kjører med 80% konfidensintervall, ensidig p-verdi < 0,1
En fase III som CM067 kjørte med rundt 900 pasienter i 3 armer. Der vil man gjerne oppnå signifikans med et 95% konfidensintervall, med tosidig p < 0,025
Mener man bør ha minimum 300 stk i hver arm for å være sikker på at man får bra nok statistikk etter fase III krav, tror @Boblegutten har regnet på dette i Fundamental?
Det dette i praksis betyr er at HR kan være høyere i en fase III og likevel være signifikant, fordi vi har flere pasienter med i studien. CM743 (ipi og nivo i meso eks. arm, 605 pasienter) leste vel først av på interim med HR 0,74.
Her er dataene fra CM743:
“At the prespecified interim analysis (database lock April 3, 2020; median follow-up of 29·7 months [IQR 26·7–32·9]), nivolumab plus ipilimumab significantly extended overall survival versus chemotherapy (median overall survival 18·1 months [95% CI 16·8–21·4] vs 14·1 months [12·4–16·2]; hazard ratio 0·74 [96·6% CI 0·60–0·91]; p=0·0020)”
kilde: https://www.thelancet.com/article/S0140-6736(20)32714-8/fulltext
Nå var dette en studie i førstelinje, og ikke andrelinje som NIPU, så dataene i CM743 og NIPU kan ikke direkte sammenlignes, men her ser vi bare på tall og krav til signifikans:
Det vesentlige her er at HR 0,74 ledet til godkjennelse av ipi og nivo som SoC i 1L i mesotheliom. En HR på det samme i NIPU ville altså ikke gitt signifikans (nå snakker vi om OS-dataene fra august 2023, som var cutoff for det som ble presentert på ESMO i fjor høst, altså).
Se litt på disse to, til sammenligning:
CM743 interim: hazard ratio 0·74 [96·6% CI 0·60–0·91]; p=0·0020
NIPU på ESMO: HR=0.73 [80% CI, 0.53-1.00] 1-sided p value = 0.0985
Vi jobber oss bakover denne gangen: Sjekk p-verdiene: Der det kan sås i en viss tvil rundt konfidensintervallet i NIPU, så er det ingenting å diskutere i CM743. p=0,002 (tosidig) er over i kategorien “sikkert forbi enhver rimelig tvil”. For å ta det i prosent: Vi er ca. 90% sikre på resultatet i NIPU, mens i CM743 er vi 99,9% sikre (99,8% er tosidig, men husk at det bare er ene siden her som er interessant da)
Vi ser også at konfidensintervallet i CM743 er på 96,6% mens det er på 80% i NIPU. I tillegg er verdiene i CM743 intervallet mye smalere enn de i NIPU, som igjen ville vært mye “bredere” om NIPU hadde hatt 95% KI (som altså er standard fase III). NIPU ville pr. august 2023, ikke lest av i nærheten av signikant med fase III krav.
Til slutt: HR 0,74 (blir medisin og SoC) i CM743 vs. HR 0,73 i NIPU (blir shortet og tradet i fillebiter og ingen større investorer er villige til å risikere pengene sine).
Det er KI og p-verdier bak HR som avgjør alt. Og det er det antallet pasienter (her 605 vs. 118) og tid forløpt som skaper (median oppfølgingstid for pasientene i NIPU pr. august 2023 har vi vel ikke, men kan garantere at den er mye lavere enn i CM743 interim-analysen. Etterhvert som tiden går og NIPU-tallene modnes vil p-verdien der synke).
Alle korreksjoner / innspill mottas med takk.
Jeg skjønner, men er det ikke bedre for folket om produktet kommer på markedet så fort som mulig? Så kan man studere større grupper senere?
La oss si man har en medisin hvor 1/100 dør, og man har testet den i et fase 2-studie hvor man tilfeldigvis ikke hadde en person som reagerte sånn på medisinen.
Så kjører man det ut til 100.000 pasienter og ser at 1000 dør som ellers ville levd. Det er sånne scenarier de vil unngå. Er dog effekten god nok kan man se risikoen for sånne ting som lav nok opp mot påvist effekt og gi midlertidig markedsgodkjenning og fase 3 kan kjøres parallelt. Det krever dog veldig sikre og gode resultater.
Et produkt må være effektivt (Efficacy), og trygt (Safety).
Hvis et produkt er jævla effektivt, og ganske trygt så får man i noen tilfeller gjøre det slik du antyder, på markedet før det blir utført et skikkelig stort studie, og det priviliegiey heter Accelerated Approval, midlertidig markedsgodgjennelse basert på fase 2 data, mens man gjennomfører fase 3 for endelig og full godkjennelse. Privilegiet betyr inntekter mye før.
Skjønner. Så hvor bra må INITIUM være for at dette skal bli aktuelt? Finnes det noen standarder?
Takk for utfyllende svar!
European Medicines Agency (EMA) har en tilsvarende ordning som FDA. Den heter Conditional Marketing Authorisation (CMA).
Mer om Accelerated Approval:
https://www.fda.gov/drugs/nda-and-bla-approvals/accelerated-approval-program
Minimum 28% bedre for at de skal anse det som en suksess.
Gitt at hele populasjonen på 100.000 vil dø som konsekvens av det medisinen adresserer.
Hvis de resterende 99.000 overlever i stedet for å dø vil vel de 1.000 være ok?
For en tid tilbake ble det lagt ut en liste over konkurrerende studier til Initium/UV1 husker ikke om den gjeller kun melanom eller om det også var andre indikasjoner. Husker ikke hvem som delte den, om det var fornybar eller noen andre
Det var vel ca 100 studier i melanom totalt. Men nå er det 1 mnd til avlesning og ingen fare for at det kommer en ny konkurrent som endrer bildet totalt. Så får vi håpe at uv 1 gjør at mange vurderer om soc endres slik at de må ta hensyn til dette i fremtidige studier. Men det blir vel først etter fase 3 slike vurderinger blir gjort.
Targovax la jo ned satsningen sin på bakgrunn av en studie som ble offentliggjort på en konferanse når de så at dette kom til å endre SOC.
Var det ikke PCIB?
