Ultimovacs (ULTI) småprat 3

[h3nk1]

Det man kan gitt UV1 sitt universelle rasjonale, herunder at vaksinen forventes å gi best effekt tidlig i sykdomsforløpet og indikasjoner som er responsive til sjekkpunkthemming, er å anta at når vaksinen nå ga et randomisert, signifikant signal i andrelinje mesoteliom (sent i sykdomsforløpet i en dødsdom, der immunterapi knapt gir effekt), så er sannsynligheten betraktelig økt for at resultatene fra INITIUM/melanom er (veldig) gode.

Noe alt allerede tyder på gitt at studien skulle ha lest av for lenge siden om ikke UV1 var årsaken til at pasientene ikke får progresjon eller dør.

Alt dette går over hodet til «markedet». Og er en helt sentral del av årsaken til at vi er vitne til en dels grov markedssvikt i prisingen av selskapet.

[WernerVonHaussenberg]

Her fra dagen etter at rekrutteringen til INITIUM var fullført (1/7-2022):

Ultimovacs har rekruttert 150 pasienter til studie under pandemien

Er par sitater av Jens fra artikkelen:

“Målet for studien, primærendepunktet, er progresjonsfri overlevelse. Når 70 pasienter når endepunktet vil det gjøres opp status.”

“Håpet er å få ut resultater mellom januar og sommerferien i 2023.”

Nå har vi altså kommet dit at studien må åpnes fordi 70 events ikke inntreffer.

Edit:

Det blir selvfølgelig ren spekulasjon, men man kan jo begynne å undres om 70 events ikke ville ha inntruffet i H1 2024 heller.

[h3nk1]

Hvorfor håpet begynner å nærme se seg visshet er best illustrert slik:

@h3nk1

Tenk om noen aktører der ute skjønte hva som var i ferd med å skje her - helt utrolig.

Som om ikke det er nok at vi ikke har funnet studier som har performet bedre med SOC (ipi+nivo) enn CM743, så kan man i tillegg med relativt god grunn anta at kontrollgruppen underperformer (pandemieffekt).

Og kursen er NED på POC i 2L meso. Markedssvikt.

Der 39 events betyr endepunkt oppnådd. 41 eller bedre er AA-materiale.

[rockpus]

@rockpus

Er det ikke et poeng at dersom lungehinnekreft er forårsaket av asbest, så ligger dette og trigger kreftutvikling nærmest kontinuerlig siden det ikke lar seg gjøre å fjerne asbesten helt? Det har vel da sammenheng med hvor vanskelig det er å kurere, selv om vaksinen hjelper?

Håper noen av dere med innsikt kan forklare en legmann som meg om jeg har forstått noe av problematikken rundt Nipu riktig her?

[h3nk1]

Uppsala Universitet er som vanlig hausemikler:

[WernerVonHaussenberg]

Blir som HPV og livmorhalskreft. Det er en underliggende årsak der, ja. Men du må rett og slett unngå den underliggende årsaken for å unngå risikoen. Når du først har fått kreft er det for sent å gjøre med den underliggende risikoen.

[Teiner]

Positivt resultat för nytt cancervaccin - Dagens PS

[rockpus]

Men da er det dermed den spesifikke underliggende årsak som gjør at Nipu nødvendigvis har en klar begrensning i hva vi kan forvente?

[enurs]

Obotlig aggressiv cancer

Studien NIPU fokuserar på den obotliga och aggressiva cancersjukdomen mesoteloim och undersöker UV1 i kombination med immunkontrollpunktshämmarna ipilimumab och nivolumab.

Den visade på 27 procents minskad risk för död hos de patienter som fick UV1 och de två immunkontrollpunktshämmarna.

[Triotech]

I min krystallkule ser jeg følgende scenario ved veldig bra resultat i INITIUM; pga sell-offen ved NIPU kommer folk til å selge på INITIUM, men der tror jeg markedet kommer til å sende Ultimovacs på en himmelferd… Frykter at veldig mange kommer til å ha solgt altfor mye når den virkelige re-prisingen skjer… Gitt gode resultater da.

Virker som Mr. Market har bestemt at det er INITIUM som er company-changeren

[anon50125742]

@WernerVonHaussenberg

Det blir selvfølgelig ren spekulasjon, men man kan jo begynne å undres om 70 events ikke ville ha inntruffet i H1 2024 heller.

Det er faktisk ikke en overdrivelse i det hele tatt at man kunne risikert å passere H1-24 uten å nå 70 events.

I intervjuet med Healthtalk sier Carlos at de opprinnelig ventet svar i H1-23, før det ble utsatt til H2 og deretter H1-24. Og så sier han:

“Som jeg har informert, så kan dette (les: utsettelsene) fortsette og vi har derfor diskutert internt og med våre rådgivere, og vi er nå i samtaler med FDA for å finne en måte se på dataene tidligere…”

Tilnærmet ordrett, dere får høre intervjuet selv om dere ikke allerede har gjort det
Fra ca. 6:40.

Ultimovacs-sjefen bekrefter «big pharma»-møter på ESMO - men er stille om...

[Boblegutten]

Det enkle svaret er at man ikke kan modellere INITIUM ut i fra resultatene fra NIPU og UV1-103, som @Polygon nevner ovenfor. INITIUM og NIPU er forskjellige indikasjoner, og i UV1-103 ble UV1 kombinert med Pembrolizumab, ikke komboen Ipilimumab + Nivolumab. For å modellere INITIUM må man ta utgangspunkt i historiske studier, slik som meg og de to andre du henviser til har gjort tidligere. INITIUM ble også designet med Checkmate-067 som referansestudie. Uansett, det er naturlig å gjøre seg noen tanker om hva slags effekt UV1 kan vise i INITUM basert på dette. Nedenfor først en oppsummering av resultatene fra de to studiene du nevner.

I UV1-103 er det ORR på 57%, 33% CR. For Keynote-006 var ORR=33% og CR=5-12%. Kun 30 pasienter i denne single arm studien. Videre var OS etter tre år 69.5%, vs ca 48% for Keynote-006. Jeg har i et tidligere innlegg vist at dette ga HR=0.54 ved å sammenligne de to Kaplan Meier plottene. En skal være forsiktig med slike sammenligninger riktignok.
Så over til NIPU dataene. ORR ble 0.31 for UV1+Ipi + Nivo, vs 0.16 for Ipi + Nivo. En-sidig p-verdi på 0.028, målt av BICR (Uavhengig komite). Forskjellen mellom lokal og uavhengig komite kjenner jo de fleste godt til, og HR=1.01 vs 0.60 sier jo sitt. Resultatene viste HR=0.73 og en-sidig p-verdi på 0.0985, som var nok til at selskapet meldte om statistisk signikante resultater, basert på at p-verdien var under 0.10. Dette var med en multivariate test, og hva som ligger til grunn for de underliggende beregningene får vi nok vite mer om på webcasten som kommer.

Noe av problemet med NIPU er at kurvene krysser rundt 16-17 måneder, som flere har adressert. Dette bidrar til at HR=0.81 om man kun ser på selve plottet, og beregner HR med en univariate test. Vi trenger mer modne data rett slett for å konkludere. @the1nonly tok opp dette temaet i et glimrende innlegg tidligere. Jeg skal også se mer på dette. Det kan også nevnes mPFS var 4.3 mnd vs 2.9 mnd (lokal review), og mOS på 15.4 mnd vs 11.1 mnd. Kontrollarmen underpresterte historiske studier, der mPFS i MAPS2 og INITIATE var 5.6 mnd og 6.8 mnd, og mOS 15.9 og 12.8 mnd. En real-word studie fra ESMO hadde mPFS på 2.8 mnd hvis jeg husker rett. Kan kanskje tyde på en pandemieffekt? Pasientene i INITUM ble rekruttert i omtrent samme tidsrom som NIPU.

Dataene vi har fått presentert er helt klart lovende, og bygger oppunder min forventning om at UV1 gir en tilleggseffekt i kombinasjon med CPI. Det er gjort en del beregninger av både meg, @Ketilaaj og @Polygon for Initium. Kombinasjonen av disse beregningene, dataene som er publisert fra NIPU, UV1-103 og de andre fase-1 studiene, sammen med det faktum at studien er så på overtid at de leter etter en alternativ måte å lese av på, tyder på at UV1 har gitt en tilleggseffekt. Basert på dataene som er publisert i kombinasjon med forsinkelsen tror jeg HR i INITIUM vil bli godt under 0.70. Det vil selvsagt alltid være en risiko for at dette ikke skjer. Det får vi forhåpentligvis vite om ikke altfor lenge, med en oppdatering om avklaring på alternativ avlesningsmåte på Q3 om et par uker

[Carrera4S]

Jeg kan ikke forstå at den som har lånt ut aksjer blir kompensert for utbytter og tegningsretter for de utlånte aksjene. Aksjene er jo kjøpt og eid av andre via shortselgeren. For at summen skal gå opp (100%), kan ikke utlånte aksjer telle to ganger, altså for både utlåneren og de nye eierene.

[skipper]

Takk for svar Boble! Er alltid en fornøyelse å lese innleggene dine. For en ressurs du er! Det gjelder selvsagt veldig mange andre på forumet også, men dette er knallsterkt
levert😃

[WernerVonHaussenberg]

Ok, skal prøve å svare deg ut, men jeg er ikke noe mindre lekmann enn deg (så her får legene og statistikkfolka korrigere om det blir feil).

Det er lite av behandling som fungerer bra mot lungehinnekreft. Tvert om, det meste fungerer ganske dårlig.

I Checkmate 743 som altså testa CPIs (nivolumab plus ipilimumab) vs. chemo så var altså mOS:

18,1 måneder for CPIs [95% CI 16·8-21·4]

14,1 måneder for chemo [12·4-16·2]

og hazard ratio 0·74 [96·6% CI 0·60-0·91]; p=0·0020)

Og dette var en fase III med 605 pasienter.

Som du ser er ikke effekten akkurat overveldende: mOS på de som får chemo er 14,1 mnd, mens mOS på de som får CPIs er 18,1. Den store store forskjellen fra NIPU er antallet pasienter. Og det gjør at vi kan si noe om overlevelse / effekt av medisinene med mye større sikkerhet enn i NIPU med bare 118 pasienter (sammenlign tallene etter HR-verdien fra Checkmate med NIPU så ser du).

Så må man huske at NIPU ble kjørt i andrelinje, dvs. etter at pasientene først hadde fått chemo-behandling (og med det kjørt immunsystemet sitt ganske kraftig), så det blir en x faktor hvor godt CPIs + UV1 faktisk vil fungere, fordi de jobber med immunsystemet.

Forventet overlevelse etter chemo er som du ser fra Checkmate-tallene, ikke spes. høye heller. Og da kommer vi til “problemet” med NIPU: Få pasienter, lav levetid, og liten effekt av medisinen i krefttypen (svulstene i meso er ikke veldig immunresponsive).

Da er det ikke lett å få målt effekt, spesielt ikke hvis den ikke er veldig tydelig.

tl;dr

Desto mer effekt en medisin har, desto færre pasienter / tid trenger du for å få et statistisk signifikant resultat. Desto mindre effekt en medisin har, desto mere pasienter og tid trenger du for å få et statistisk signifikant resultat.

Edit: Merk at hva som er “statistisk signifikant” avhenger av hva man definerer som statistisk signifikant.

[Birgitte]

Boblegutten. Om man tar utgangspunkt i avlesning feks etter 18 mnd i desember og HR 0,70 kan man da si noe fornuftig om hvilken fordeling man bør ha/eller er sannsynlig i de 2 armene?

[Morderud]

Nettopp hørt gjennom siste Radium. Har tidligere sett på Holom som en balansert og kunnskapsrik analytiker, men nå virker det som han har en agenda og snakker mot bedre vitende. Fletter inn ord som usikkerhet, ‘ting tar tid’ og pengemangel/emisjonsbehov i hvert eneste svar, og det får selvsagt stå helt uimotsagt av en fnisete Elisabeth i studio. Hadde nok ikke vært like ubalansert med Jónas på plass.

Spør meg selv om jeg bare er bitter over å foreløpig få så dårlig betalt for risikoen, men jeg var naiv nok til å tro på litt mer enn et skuldertrekk som reaksjon på verdens første POC i en universiell kreftvaksine. Får vel bare høre på onkel Holom og erkjenne at ting tar tid.

[sjog]

Holom høres ut som han har en agenda. Mulig han blir mer positiv til U nå som Nykode blåste ham for emisjonen. Tror neste Radium blir festligere å høre på

[Laaarsas]

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S155608641532030X

" An unadjusted HR is calculated from a univariate Cox proportional hazards model that only contains treatment (e.g., E versus C) as a covariate, whereas adjusted HRs are typically performed using the multivariate Cox model, i.e., it also contains the covariates that will be adjusted for, such as age, gender, disease stage, and performance status.2 If baseline prognostic factors are not balanced, then adjusted survival curves can be constructed to display the expected survival in each treatment arm. There are several available methods to generate the adjusted survival curves, such as the “average covariate” method.5 These are distinct to the KM method and beyond the scope of this article."

Varför gjorde inte team Helland detta? Är det något som @Boblegutten @ketilaaj @polygon har peiling på? Krävs patient level data eller räcker nedanstående tabell från senaste bolagspresentationen för att kunna göra detta? Skulle ju vara väldigt intressant att se om kurvorna för HR 0,73 korsade varandra eller inte.

[polygon]

@Laaarsas

Varför gjorde inte team Helland detta?

Det er nettopp det de har gjort. Adjusted HR er det samme som multivariable HR, og var altså 0.73. Unadjusted er det samme som univariable HR, og var 0.81.