Selskapet har patentert selve konseptet med kombinasjonen NK/TCR.
Dette er altså en plattform, og de er allerede i gang med å utvikle nye kombinasjoner for å dekke et bredere felt av solide svulster.
3 Likes
Ja. Så får man håpe at det fungerer med den første varianten de tester, en reseptor som gjenkjenner MAGE-A4, og at den estimerte tidslinjen holder.
3 Likes
Prøver å forstå mer av dette med at NK celler kan ha effekt også ved redusert / manglende antigen / HLA. På kanten av hva jeg henger med på, men dette fra artikkelen beskriver noe rundt dette hvis jeg forstår det riktig. Hva tenker dere om det?
Secondly, the cytolytic activity of NK cells can be triggered by a variety of stress ligands on cancers and by the down regulation or absence of human leukocyte antigen (HLA). This gives the NK cells the advantage of being activated by a diverse array of cancer ligands, rather than a single one. This makes them less susceptible to detection avoidance due to antigen loss or HLA downregulation. Upon activation, NK cells secrete cytokines and chemokines that can modulate the function of other innate and adaptive immune cells
1 Like
Al svarte dette; på spørsmål vedr. nk cellenes effekt ved manglende antigen.
Stemmer! Det er faktisk en av de kuleste egenskapene til NK-celler (Natural Killer cells).
Mens T-celler er avhengige av å “se” antigener presentert på MHC-molekyler (HLA hos mennesker), fungerer NK-celler etter “missing self” -prinsippet.
Her er kortversjonen av hvordan det fungerer:
- Normalt: Friske celler har rikelig med HLA-klasse I på overflaten. Dette sender et “ikke skyt”-signal til NK-cellens hemmende reseptorer.
- Problemet: Virus og kreftceller prøver ofte å “gjemme seg” for T-cellene ved å nedregulere eller fjerne HLA-uttrykket helt.
- Løsningen: Når NK-cellen møter en celle som mangler HLA, uteblir bremsesignalet. NK-cellen tolker dette som at noe er galt, aktiveres, og går til angrep.
De fungerer altså som kroppens sikkerhetsnett som fanger opp de “smarte” truslene som T-cellene ikke klarer å oppdage.
Vet ikke om dette ble mere forståelig 
1 Like
Noen (kanskje subjektive) funderinger rundt dette, og hva bamse linket til fra AI:
Det er i teorien slik at NK celler kan drepe selv om tumoren har nedregulert eller er heterogen for antigenet. Og dette er vel grunnen til at den sammenligningen som zelluna gjør mot t celle terapi ser så bra ut i artikkelen deres som den gjør. På den annen side er det mer usikkerhet knyttet til NK cellers evne til å penetrere og opprettholde funksjon, særlig i vanskelige miljøer slik som rundt solid tumors.
Cruxet for enhver celleterapi som forsøker seg på solid tumors er å penetrere dypt nok, og opprettholde effekt i dette krevende miljøet, og her tror ihvertfall ikke jeg personlig at NK celler er bedre enn t-celler, snarere tvert om. Jeg tror heller ikke Zellunas TCR engineering av NK celler vil vise nok bedring rundt dette aspektet (her er det andre forskjeller mellom t celle og NK biologi som styrer).
Personlig har jeg mine tvil om at TCR-NKs uten noen form for annen manipulering (for å bedre tumor penetration og funksjon) kommer til å funke spesielt bra in-vivo. MEN dersom jeg tar feil, og man får en effektiv akkumulering av NK celler inn i tumor, så kan det hende man kan dra nytte av denne “ekstra” effekten til NK celler, og kanskje øke effekten terapien har på heterogene tumorer (ev. mindre sjanse for tilbakefall).
TCR-NKs er en virkelig spennende tanke, men min bekymring er at zelluna kanskje prøver en litt for enkel variant av NK celler, i en litt for vanskelig setting(solid tumors), og at vi ikke kommer til å se noe særlig effekt. Når det er sagt, håper selvfølgelig jeg blir motbevist av gode resultater fra klinikken!
2 Likes
Ser det refereres på internett til at man kan se god effekt i preklinisk modeller på solide tumorer også…
Og at det muligens kan fungerer veldig bra i kombinasjonsetting.
- CAR-NK Therapy: Engineered NK cells (CAR-NK) have demonstrated efficacy in preclinical models of solid tumors (prostate, glioblastoma, ovarian) and are being tested in clinical trials.
Ja, der diskuteres det jo at NK sliter med tumor infiltrasjon og effekt når det er immunosuppressant TME. Mens selve “targeting” delen muligens kan være like bra eller bedre enn t-celle terapi. Men poenget mitt er at for solid tumors er det nettopp infiltrasjon og TME som er problemet. Det er det jeg mener med at zelluna kanskje prøver seg med en for “enkel” modell (så vidt jeg har forstått er det kun celleterapien (NK-TCR(MageA4)) de tester ut nå? Jeg tror de vil behøve en form for kombinasjonsterapi slik du linker til, men da blir biologien fort enda mer kompleks.
Etter å ha lest litt om det nå i det siste, så er inntrykket mitt at det er mye usikkerhet rundt NK terapi effekt, særlig i solid tumors. Ville kanskje vært mer håpefull om de hadde prøvd seg med blodkreft, der targeting har mer å si, samt at safety og (slightly)“off the shelf” salgspunktet deres hadde hatt mer å si.
Forbehold om at jeg nettopp har satt meg inn i Zellunas oppsett, kanskje tanken er en form for kombinasjon med cytokiner?
Det er det store spørsmålet: Hvor god effekt får man på NK-cellenes evne til å bekjempe de solide svulstene in-vivo.
Zelluna har testet om NK-cellene gjenkjenner tumorceller i “petriskåler” i laboratoriet, men vi har ikke funnet informasjon om at de har testet mot solide svulster. I så fall er det et stort sprang fra det vi har som utgangspunkt og det vi ønsker å oppnå. Derfor må man kalkulere med en relativt høy risiko i studien.
Så er det utfordringer med å teste dette i musemodeller fordi immunsystemet er så komplekst med ulikheter mellom artene.
Har ikke fått tid til å sjekke opp nærmere, men det springende punktet jeg ikke helt forstår ligger i skjæringspunktet TCR og HLA.
Solide tumorer består av kreftceller med variasjon av uttrykk HLA.
TCR må gjenkjenne HLA (MHC-komplekser).
Kreftceller omgår T-celler med nedregulering/fjerning av HLA.
Det burde bety at en NK med TCR kun kan fjerne kreftceller med HLA tilstede.
Dvs, man får en seleksjon av kreftceller usynlig for T-celler eller NK med TCR.
TCR skal være NK sin målsøker, men hvis denne ikke finner kreftcellen så kan heller ikke disse modifiserte NK finne og drepe kreftcellene som unngår T-celleresponsen generelt.
Det hjelper ikke at NK kan drepe kreftcellen på en annen måte enn T-celler hvis NK ikke blir styrt til tumor/kreftcellene…
Noen burde fyre av et spørsmål til selskapet slik at de kan forklare dette på møtet til uka. Skal se om jeg klarer formulere spørsmålet korrekt.
2 Likes
Nettopp. Det er her logikken stopper opp når man forsøker å forstå mekanismen.
En mulig mekanisme er at det kan tenkes å hjelpe ved heterogene svulster: TCR hjelper NK-cellene å lokalisere utvalgte celler (som i den aktuelle studien uttrykker HLA-A2 MAGEA4-286-294 ), og når man først har fått NK-cellene til svulsten så kan det øvrige apparatet i NK-cellene kanskje lettere finne de andre cellene i svulsten som TCR ikke gjenkjenner.
Men det er et langt skudd mot mål i den forstand at man er avhengig av at mer enn en faktor skal slå ut i ønsket retning, og derav risikoen.
Ja, skal man få effekt i tumor så må man få konsentrasjon av disse TCR-NK lokalt.
Så jeg skjønner prinsippet om at TCR-NK kan drepe bedre (?) og bredere (!) enn CAR-T ladet med samme TCR.
Men hvis effekten skal inkludere kreftceller med lite/ingen HLA så snakker man om at innledende runde med tumor-drap innleder en sekundær immunrespons basert på nye tumor-spesifikke antigener frigitt fra første runde.
Da kommer man inn på sporet av det man har tenkt på med onkolytiske virus og/eller “abscopal effect”. Og den biten er særdeles vanskelig å dokumentere fordi man da må ta med i beregningen at hver pasient vil ha en unikt, sekundær immunrespons.
Tidligere tenkte jeg at “abscopal effect” var den hellige gral. Nå tenker jeg at dette er en evig kilde til statistisk smerte i en klinisk setting…
1 Like
Men er ikke TCR validert som relevant target gjennom allerede godkjente terapier?
Tenker dette kan være relevant for veien videre mtp oppkjøp og partnerskap.
Sånn jeg forstår det så vil det vel være aktuelt for BP å forske videre på dette hvis de kan vise til OK tox og en hvis effekt. Tror nødvendigvis ikke suksess er avhengig av de gjør rent bord i første runde.
Men dette kan være relevant å spørre selskapet om på CMD.
2 Likes
Ja, men selskapet selv sier at reduksjon/fravær HLA reduserer effekt av TCR/CAR-T.
De sier også at dette åpner opp for NK-mediert HLA-uavhengig drap av kreftceller. Og at dette er årsaken til at TCR-NK vil ha annen effekt enn CAR-T.
Men hvordan skal NK drepe en kreftcelle hvis den ikke finner den (“guidet av TCR”)?
Godt mulig at Zelluna allerede har adressert dette, men at jeg ikke har funnet eller misforstått det.
1 Like
Klarer du å fyre av dette spørsmålet på CMD?
Er dette relevante problemstillinger for celleterapier, dvs at selskapet er klar over dette og har en ide rundt det, eller er den en blindsone bare dette forumet har fanget opp tror du @Bob_le_Plast ?
1 Like
Her tror jeg det er så enkelt som at; t celle terapi er validert og har god effekt i noen settinger, NK terapi kan fungere enda bedre, fordi innate cytotoxicity kommer “on top” på TCR mediert cytotox, og i teorien kan det da også fungere bedre på heterogene tumorer. Det er ingen komplett safeguard mot antigen escape eller HLA nedregulering, men det fungerer ihvertfall ikke dårligere enn T- cell therapy (om man fokuserer kun på dette aspektet).
Men så kommer selvfølgelig alle de andre usikkerhetene rundt å bruke NK celler vs T celler, som jeg personlig vil tro har mer å si i settingen solid tumors(dårligere penetration og persistence enn t celler). Men som @InVivo sier, zelluna trenger kanskje ikke løse alle disse problemene i første test, kanskje er det nok å vise tegn til effekt, og deretter jobbe videre med mer komplekse terapier.
4 Likes
Jeg skriver en epost til dem, mest for å få en avklaring og for egen/felles forståelse.
Det kan faktisk være så enkelt som forklaringen @AltruHauk har under;
Det vil være overlappende svakheter med TCR-NK og CAR-T, men at TCR-NK adresserer punkter som CAR-T ikke gjør.
CAR-T er jo særdeles effektivt, men muligheten for redusert tox, off-the-shelf og mer generell applikasjon for TCR-NK kan gjøre sistnevnte et bedre alternativ. Fordi det er så mye enklere…
4 Likes
Dette er nok problemstillinger de er kjent med.
Da koker vel det hele ned til at første målet er at et , eller helst flere, selskaper innen BP finner resultatet interessant nok til at de ønsker å skaffe seg teknologien og den patenterte plattformen for å videreutvikle terapien.
Resultatet så langt gir grunnlag for godkjenning FDA, og at seriøse forskere er i gang med kliniske studier.
3 Likes
Helt enig! Zelluna satser vel i første omgang på å demonstrere en plattform som et utgangspunkt for senere kunne å legge til andre virkestoffer (f.eks. TME - modulatorer). Nå er vel det viktigste at man finner en tolererbar dose (som også viser noe effekt).
3 Likes