Zelluna (ZLNA)

[Bob_le_Plast]

@Multiple

TCR-reseptoren deres søker i teorien bare de kreftcellene som har riktig HLA/antigen. Så vet vi ikke om de håndterer de delene av svulstene som mangler dette. En mulighet er at de sier seg ferdig med jobben når de cellene som har riktig HLA/antigen er nedkjempet.

TCR på NK skal i prinsippet kun fungere som en målsøker til tumoren, og deltar ikke i selve fjerningen av kreftcellene.
Husker jeg rett så er “solid tumors” veldig heterogene ift HLA, så CAR-T har risikoen med at det kun fjerner kreftceller med HLA på overflaten. Dvs, man selekterer for kreftceller som har fjernet HLA for å hindre deteksjon av T-celler.
Det er her NK-funkskjonen kommer inn ved at disse gjenkjenner helt andre kreft-antigener enn T-cellene, og man får fjernet mange flere typer kreftceller enn CAR-T alene.

Uten TCR får man ikke oppkonsentrert nok NK i tumoren for noen effekt.
NK er sånn sett en dårligere målsøker enn T-celler, men dreper flere typer høns når den er i hønsegården…

[AltruHauk]

Hvordan tenker du TCR vil hjelpe NK celler til å oppkonsentreres i tumor?

edit: spørsmål til @Bob_le_Plast

[Multiple]

Boble: I din siste kommentar henger jeg ikke med på resonnementene. Mulig det er noe “trykkfeil”. Sitater fra din tekst og mine kommentarer/spørsmål:

“deltar ikke i selve fjerningen av kreftcellene”:
Jeg forstår det faktisk slik at TCR’en på NK-cellene skal trigge celledrap. Se Boieri et al. 2026 side 3: “expression of a functionally enhanced-engineered TCR, together with CD3, and the CD8 co-receptor, to form a functional receptor complex on NK cells. TCR-NK cells can bind to tumor cells and become activated through both innate NK receptors and the TCR.”

“CAR-T har risikoen med at det kun fjerner kreftceller med HLA på overflaten”:
Mener du at CAR-T er HLA-avhengig, eller mener du egentlig TCR her?

“Dvs, man selekterer for kreftceller som har fjernet HLA for å hindre deteksjon av T-celler”:
Hva er “man” som selekterer her?

“for å hindre deteksjon av T-celler”: Jeg forstår ikke hvordan T-celler kommer inn her?

Edit: Det er mulig du tenker at T-celler eller CAR-T (uavhengig av HLA-avhengighet) ikke vil gjenkjenne alle deler av en heterogen svulst. OK. Men hvordan kommer TCR-NK seg da dit?

Siste avsnittet gir mening for meg. Men problemstillingen er da, som jeg forsøkte å beskrive i min kommentar i dag:

“TCR-reseptoren deres søker i teorien bare de kreftcellene som har riktig HLA/antigen. Så vet vi ikke om de håndterer de delene av svulstene som mangler dette. En mulighet er at de sier seg ferdig med jobben når de cellene som har riktig HLA/antigen er nedkjempet. Håpet er at NK-reseptorene da kan ta over. Men vil de det hvis NK-cellene i utgangspunktet trengte TCR-reseptoren for å finne frem?”

Forsøkt forklart på nytt med andre ord:

Hvis man har en tumor som i utgangspunktet har HLA og et antigen (HLA/antigen), så ville T-celler kunne håndtere dette. Men hvis man får en mutasjon slik at man får en egen klon i en del av tumoren der dette mangler så vil ikke T-cellene fungere. Da vil heller ikke NK-TCR fungere via TCR. Men vil man få oppkonsentrert NK-celler i den delen av tumoren der HLA/antigen mangler? Kanskje, dersom celler med og uten HLA/antigen ligger om hverandre. Men vil de det? Vil man ikke helst få en subtumor/deltumor som består av en haug med celler uten HLA/antigen. Vil NK-TCR komme til der??

[Bob_le_Plast]

@Boms

Nytt fra Biostock
https://biostock.se/en/2026/04/zelluna-gar-in-i-klinik-med-lovande-tcr-nk-terapi/

Edit: Dette er de to mest interessante delene fra artikkelen

ZIMA-101 is being initiated in two leading clinical sites in the UK. Can you update us on the progress of site initiation and what the early phase of study execution involves?

• We are on track to activate the study at the lead clinical site, The Christie, in early May, with The Royal Marsden anticipated to follow over the following weeks. Given that site activation is imminent, we are entering the earliest phase of study execution.

Solid tumors have historically been very difficult for cell therapies to crack. What is it about the TCR-NK approach that gives you confidence it can succeed where others have struggled?

– Solid tumors have been challenging for all therapeutic modalities, and while cell therapies have demonstrated responses, there remain several key barriers – including limited trafficking of immune cells into the tumor, and tumor escape mechanisms such as antigen or HLA loss, limiting response durability. Our TCR-NK approach is designed to address these challenges in a more integrated way.

– First, the T cell receptor enables us to target intracellular antigens, significantly expanding the range of targets available in solid tumors compared to approaches limited to surface antigens. – – This is important because many of the most relevant cancer drivers are not accessible on the cell surface and can only be targeted through TCRs. TCR-based approaches have demonstrated strong clinical validation in solid tumors, including achieving regulatory approvals, whereas approaches focused solely on surface antigens, such as CARs, have faced greater challenges in this setting.

– Second, NK cells bring a complementary biology. They have a natural ability to recognize and kill cancer cells through multiple mechanisms. This has the potential to reduce the risk of tumor escape – for example, if one antigen is lost, alternative mechanisms of recognition may still trigger activity – and may provide an advantage in heterogeneous tumor settings, which has been a limitation for more single-target approaches, such as T cell based therapies.

– Third, NK cells have shown a favorable safety profile in clinical settings to date, which could allow for more flexible dosing, including repeat dosing, the potential for outpatient treatment, and may enable exploration of targets that are more challenging for T cell-based therapies.

• Finally, our cell therapies are designed to be scalable and off-the-shelf. This supports broad patient access, consistent product quality, and the ability to treat patients in a timely and controlled manner, which is particularly important in late-stage solid tumor settings.

– Taken together, we believe the combination of precise targeting through TCRs, the broad innate killing capacity of NK cells, and the scalability and flexibility of an off-the-shelf approach provides a differentiated strategy for tackling solid tumors, with the potential to address key limitations of current therapies and enable durable responses’.

Boms publiserte dette utraget som forklarer det hele godt.

[Bob_le_Plast]

TCR er avhengig av HLA. Den til Zelluna dekker ~50% av de vanligste i solide tumorer.

Tror ikke TCR er involvert i selve drapet, kun for å få NK nært nok til å gjøre det.

[AltruHauk]

quote=“Bob_le_Plast, post:3680, topic:5553”]
Boms publiserte dette utraget som forklarer det hele godt.
[/quote]

Var dette som svar til meg, @Bob_le_Plast ?

Isåfall: Targeting av TCR er som du sier, for å få cellen nær nok til å initiere drap. Men her snakker vi siste nanometerne av den lange etappen det er for t eller nk celler å komme seg fra blod til vev, og til slutt tumorvev.

Som du ser i sitatet fra @Boms , så adresserer ikke TCR-NKs spesifikt transport av immunceller til tumor, men de vil kunne binde intracellulære antigen, og så vil potensielt NK modaliteten fungere bedre mot antigen escape eller hla nedregulering, og de kan ha en gunstigere safety profil som gjør at dosen kan økes/repeteres. Håpet kan jo være at safety profil er så god at infusjon kan repeteres oftere og med høyere dose, og på den måten øke mengden celler i tumor. Men dette har ikke med TCR i seg selv å gjøre. (Selv om TCR selvfølgelig/forhåpentligvis kan øke sjansen på at NK cellene får gjort jobben sin når de først kommer dit.)

[Boms]

Din innsikt i biologien ligger mange hakk over min egen, men du finner kanskje svar på dine spørsmål her i dette paperet som ble publisert i journal Immunotherapy Advances i desember 2025:
ltaf036.pdf (1,3 MB)
Her linken til Zelluna sin melding;

@TekBot

Zelluna Publishes Compelling Preclinical Data for ZI-MA4-1, the World’s First MAGE-A4-Targeting TCR-NK Therapy for Solid Tumours

[Bob_le_Plast]

@AltruHauk

Var dette som svar til meg, @Bob_le_Plast ?

Ja, det var et raskt svar til deg ja

TCR-NK (og da TCR) adresserer ikke transport nei, men gjenkjennelse av antigen.
TCR er nok langt mer effektiv på dette enn de vanlige reseptorene på NK.
T-cellene er i høyeste grad spesialisert på dette, da siden de er del av det adaptive immunforsvaret som læres opp til å gjenkjenne antigener/faresignaler/fremmed-elementer.

NK er del av det uspesifikke (“innate”) førstelinje-immunforsvaret, og er fra naturens side forhåndsprogrammert til å drepe fremmed-elementer basert på generelle karakteristika.
F.eks er bakteriens flagell (“propell for fremdrift”) et slikt mål.

NK er sånn sett effektive generelle dreperceller hvis oppgave er å stoppe noe helt i starten av en infeksjon.
Hvis denne delen av førstelinje-forsvaret feiler, så skal de sende ut signaler til dybde-forsvaret - dvs det adaptive immunforsvaret for bistand.

NK er altså god på “statisk” grensekontroll og drap på generelle karakteristika.
T-celler er spesialisert på mobilt, spesifikt dybdeforsvar og når førstelinjen er brutt - altså full invasjon. Og da når det er lært opp til hva som skal fjernes.

Zelluna sin hypotese er derfor:
TCR-NK er sånn sett et hybrid-system som skal kombinere det beste av det Uspesifikke Immunforsvarer og det Adaptive Immunforsvaret:
Både bedre spesifisitet og bedre generell drapsevne.
Men først må de få bekreftet klinisk at denne tankegangen fungerer.

Ble kanskje for langt og litt off-topic, but still

[Syvcys]

Bra innlegg.
Vet ikke om denne vinklingen er korrekt, men faktum er vel at NK celler stadig vekk passerer kreftsvultser i kroppen uten å angripe, derfor får folk kreft. Forskjellen med TCR-NK er da at TCR på en måte presenterer Nk for kreftsvulster, og får den til å skjønne at det her er et fremmedlegeme som skal bekjempes, Så spørs det om denne presentasjonen er nok!?

[Multiple]

@AltruHauk

og så vil potensielt NK modaliteten fungere bedre mot antigen escape eller hla nedregulering

Problemstillingen jeg ikke har fått svar på er knyttet nettopp til at for at TCR-NK skal binde intracellulært antigen så er den avhengig av HLA.
Så ved enten antigen escape eller HLA nedregulering mister TCR-NK det som gjør den til noe mer enn en normal NK-celle.
Kreftcellenes måte å slippe unna T-cellene vil de også kunne bruke til å slippe unna TCR-NK-cellene.
Da vil de svulstene som lager cellekloner med escape, og der disse klonene distanserer seg fra kloner med antigen eller danner tumorer av en viss størrelse, eller som metastaserer, slippe unna TCR-NK.

[Boms]

@Multiple

Problemstillingen jeg ikke har fått svar på er knyttet nettopp til at for at TCR-NK skal binde intracellulært antigen så er den avhengig av HLA.

CEO i selskapet virker veldig glad i å snakke om teknologien i Zelluna, så kanskje det hadde vært informativt å formulere spørsmålene dine i en mail og sende til ham eller IR i selskapet. Jeg vil jo tro at de har svar på dine spørsmål.

[Multiple]

Får prøve å få stilt dette spørsmålet til CEO på et tidspunkt. Det er rart det ikke ble stilt på kapitalmarkedsdagen da han viste videoen der TCR-NK utøvde kollateralskade i en “petriskål” på celler uten antigenet.

[Bob_le_Plast]

@Multiple

Så ved enten antigen escape eller HLA nedregulering mister TCR-NK det som gjør den til noe mer enn en normal NK-celle.

Hvis HLA negativ, da vil ikke TCR-NK fungere.

I kommende studie vil alle pasienter screenes for å være MAGEA4 og HLA - positive.

Poenget er primært at solide tumorer er heterogene ift HLA og intracellulære antigen.

→ CAR-T vil ha svak effekt.

Hvis tumor er delvis positiv for rett HLA (og MAGEA4), så er det nok til at NK-funksjonen kan angripe kreftceller i tumoren som er HLA - negative.

Sånn isj…

[Multiple]

@Bob_le_Plast

Hvis tumor er delvis positiv for rett HLA (og MAGEA4), så er det nok til at NK-funksjonen kan angripe kreftceller i tumoren som er HLA - negative

Er det det når “svulstene lager cellekloner med escape, og der disse klonene distanserer seg fra kloner med antigen eller danner tumorer av en viss størrelse, eller som metastaserer”?

Man må ta hensyn til distansene i tumorvevet. Her skal man behandle pasienter med tumorer som er store nok til å synes med radiologi. NK-cellene er mikroskopiske. De klarer ikke drepe tumorceller med escape, som ligger flere millimeter unna.

Hvordan antigenpositive og -negative tumorceller er organisert blir en avgjørende faktor for om dette vil fungere.

[Bob_le_Plast]

@Multiple

Hvordan antigenpositive og negative tumorceller er organisert blir en avgjørende faktor for om dette vil fungere.

Det har du nok rett i. Men jeg vil også tro at når TCR-NK begynner drepe tumorceller så vil de sende ut signalstoffer for ytterligere rekruttering av nye (umodifiserte) immunceller til tumoren (“abscopal effect”).
Men denne delen vil være beheftet med et tungt lag statistisk usikkerhet, da siden hvert eneste menneske har et unikt immunforsvar.

[Multiple]

Jeg skal ikke påstå å vite utfallet av in-vivo-testene som nå skal gjøres. Men jeg tenker at det er konkrete/kjente usikkerhetsfaktorer som jeg har nevnt. Dette er upløyd mark (bokstavelig talt), og risikoen er høy.
Prinsippet kan fungere i noen svulster. Det ville vært flott om dette kunne brukes som et tilleggsverktøy. Men hvis man skal bruke det som et “one size fits all”-verktøy så er det fare for at statistikken ikke viser seg fra sin beste side når regnestykket skal gjøres opp.
Men det er verdt et forsøk, og selv om dette ikke skulle bli en generell medisin, vil resultatene, dersom de publiserer alle detaljene, kunne tilføre ny kunnskap.

[AltruHauk]

Ja, dette er jo en teori som egentlig langt fra er bevist. Jeg tror dette funker bra in vitro (ref publikasjonen til zelluna), og i teorien kan bidra til at TCR-NKs kan opprettholde noe drap av deler av tumor som ikke har det spesifikke antigenet/ev nedregulert HLA.
F.eks finnes det data som viser at i pasienter som viser høy NK invasjon i solid tumors er det bedre overlevelse, og kan tilsi at om NK celler først kommer dit, så kan de drepe med NK reseptorer(selv om det også kan tolkes på andre måter).

Det er kanskje vel så sannsynlig, som du er inne på, at NK modaliteten egentlig ikke kommer til å funke så godt når TCR mål er “brukt opp”, eller at den aldri kommer til å kunne brukes i det hele tatt fordi NK infiltrasjon av tumor er såpass lav. Fordi som du sier, hvorfor gjør ikke NK celler dette til vanlig? Og det er jo fordi disse cellene er annerledes, de er kanskje enda mer sårbare for immundempende stimuli. Solid tumors er vanskelige først og fremst pga et immundempende TME. Da er det vel så stor sjanse for at man bare ender opp med en celle som sliter mer med det som er cruxet i celleterapi ; nemlig traffikering til tumorvev, og deretter retention og opprettholde effekt i et immunsuppressive TME, (hvis man sammenligner mot tcr-t cells).

For å få svar på disse bekymringene så burde man se til CAR-NK feltet som er kommet lenger: Er dette en suksess? Hva sliter NK celler egentlig med i solid tumors, og kommer TCR til å hjelpe med dette?

https://academic.oup.com/abt/article/8/4/275/8251392?utm_source=chatgpt.com

Mitt pessimistiske bet er at nei, TCR-NK kommer ikke til å løse hovedproblemene, og kommer til å være en dårligere versjon av tcr-t cells. Dette er det mest sannsynlige i mine øyne.

Mitt positive take (som gjør at jeg har tatt et lite bet) er at TCR-NK kan være så tolererbare at infusjon kan repeteres oftere og med høyere dose, og at TCR kan gi bedre retention og infiltrasjon ved å gi NK celler en tilleggsmekanisme for å finne mål. Og så er reward såpass stor, og det er først og fremst på grunn av hvor godt patentet dekker TCR-NK.

[Bamse11]

Håper bare at ledelsen for studien har koll på de tre pasientenes immunforsvar. Min ringe kompetanse sier meg at her ligger nøkkelen.
Kanskje burde vi gå den andre veien; det finnes pasienter som responderer meget godt på livgivende behandling, uten at ekspertene forstår det. Disse pasientene skulle blitt undersøkt nøye for å finne spor av hvorfor og hvordan. Hva var det som gjorde at denne pasienten responderer så godt? Immunforsvaret + andre biologiske særegenheter burde vært det interessante. Bare en tanke fra en uten peiling.

[BalleKlorin]

Det er uten tvil flere ubesvarte spørsmål, og disse får man nok ikke svar på før man begynner testing i pasienter.

Jeg er ikke enig i at CAR-NK er en veldig relevant sammenligning. CAR-T sliter i solide tumorer, etter min mening på grunn av CAR-konstruktet i seg selv, og det er ingen grunn til at CAR-NK skal være bedre. CAR-NK har gjort det bra i forhold til CAR-T i samme krefttyper. TCR-T derimot gjør det bra i solide tumorer og jeg tror TCR i seg selv er bedre egnet for solide tumorer.

For meg koker det ned til hva en TCR gjør i NK celler. Dette har ikke vært testet i pasienter før og jeg synes dataene Zelluna har presentert ser interessante ut.

[Syvcys]

Atruhauk, er ikke enig i din konklusjon, årsaken er at jeg har lest igjennom Zelluna sin publikasjon fra desember 2025.