FEIL 
TCR = validert. NK = validert. TCR-NK-kombinasjonen = lovende preklinisk, men klinisk validering gjenstår. Bare lese seg opp- skyhøy risiko er det i all biotek- bruker bare fakta til å evaluere risiko for veien videre. Zelluna har flere derisk momenter og ser ingen i circio annet enn mye interesse og flere partnere.
1 Like
Vil du kanskje si at de har… proof of concept?
At noe er “validert” kan ha flere ulike betydninger. Så når man bruker dette ordet må man spesifisere hva det betyr i den aktuelle sammenhengen.
“TCR=validert”?
Her kan det bety at man har testet at den aktuelle TCR som er satt inn i NK-cellene bindes til det aktuelle antigenet MAGE-A4, in-vitro.
“NK=validert”?
NK-celler skal generelt gi mindre “graft versus host”-reaksjoner enn T-celler. Det kan gjøre risikoen for bivirkninger lavere enn om man hadde gitt pasienten T-celler. Det gjør at det er god grunn til å håpe på at man ikke får bivirkninger som stopper Zellunas pågående studie. I samsvar med dette fikk ikke den første pasienten med den laveste dosen slike bivirkninger.
Men problemet ligger ikke der. Det ligger i at NK-celler ikke lett klarer å infiltrere solide svulster, som man nå tester mot. Det hjelper ikke at man ikke får bivirkninger hvis man ikke får tilstrekkelig effekt mot svulstene. Om det å sette en TCR i membranen på NK-cellen får den til å infiltrere svulstene, og drepe både de cellene som har antigenet og de cellene som mangler antigenet, vet vi ikke. Vi har tidligere diskutert hvorfor noen av oss ikke tror sannsynligheten er høy for at det vil fungere.
: Når det gjelder “proof of concept” så er det like upresist som “validert” uten å at det er forklart hva det betyr i praksis i denne sammenhengen.
1 Like
Hver for seg betyr ikke at de er validert sammen i denne settingen
1 Like
Bingo, men statistikken taler likevel sitt språk. 75-85 prosent for god toleranse og på bakgrunn av studier og det vi vet 20-30 prosent mulighet for å lykkes som medisin. Altså nesten halvering av begge risikoer versus helt nye medisiner og en økning fra 15 prosent til nesten dobling for at det blir suksess.
1 Like
Oi, her er det sannsynlighetsberegning på høyt nivå💥
Statistikk kan brukes til å forklare det mest.
Sånn sett er begrunnelsene dine mer i kategorien “bingo”.
1 Like
For de som tar seg bryderiet med utregning er tallene tilgjengelige for alle. Dagens mcap opp mot risiko tolker jeg som meget gode. Ber om egne vurderinger legges til grunn for kommentarerer videre.
Problemet er at etter bestått fase 1, så er risikoen skyhøy. Det har vi sett flere ganger… De passerer både fase 1 og 2 og failer fase 3.
1 Like
Jaha, hvordan regner du på sjansen for å lykkes med en teknologi du ikke skjønner? Med forbehold om at du ikke er en ekspert på celleterapi og immunologi:)
Jeg forstår lite av det du skriver her. Har du noen referanser og/eller forklaringer på hvordan du har regnet ut disse tallene?
For meg virker det som et slags Dothraki referanse system
1 Like
- Vektet gjennomsnitt
Hvis utfallene er x_1 og x_2, med vekter w_1 og w_2:
x_{\text{ny}}=\frac{w_1x_1+w_2x_2}{w_1+w_2}
Hvis vektene er antall pasienter:
\bar{x}_{\text{pooled}}
=\frac{n_1\bar{x}_1+n_2\bar{x}_2}{n_1+n_2}
Eksempel:
Studie 1: 8/10 respondere
Studie 2: 15/30 respondere
p=\frac{8+15}{10+30}=0.575
→ samlet responsrate 57,5 %.
- Kombinere to sannsynligheter
Hvis vi mener at to utfall må inntreffe samtidig:
P(A\cap B)=P(A)P(B|A)
Hvis de er uavhengige:
P(A\cap B)=P(A)P(B)
Hvis minst ett av to utfall skal inntreffe:
P(A\cup B)=P(A)+P(B)-P(A\cap B)
- Kombinere odds / OR
For to uavhengige effektestimater kan man vi derfor kombinere på log-skala:
\log(OR_{\text{combined}})
\frac{\sum w_i\log(OR_i)}{\sum w_i}
og deretter:
OR_{\text{combined}}=e^{\log(OR_{\text{combined}})}
- To kliniske utfall til ett samlet endepunkt
Hvis vi eksempelvis har respons og stabil sykdom, kan et nytt binært utfall defineres som
Y =
\begin{cases}
1,&\text{hvis respons eller stabil sykdom}\
0,&\text{ellers}
\end{cases}
Da blir andelen:
\hat p=\frac{\text{antall med }Y=1}{N}
Men her er det viktig å skille mellom å matematisk blande to utfall og å definere et klinisk composite endpoint. De gir ikke nødvendigvis samme statistiske tolkning, men minsker risiko. Brukt tallgrunnlag fra pubmed og zelluna. Det er ikke stort tallgrunnlag som selvsagt skaper usikkerhet og stort utfallsrom, men tallene er iallefall positive for gunstig utfall. Dothraki tallsystem kan vel brukes for å kombinere to observerte ZIMA-101-utfall til et tredje utfall med en formel?
Tror ikke det utregninga folk henger seg opp i, snarere tallene du starter med.
Hva mener du med “observerte utfall”? Du henter to tall fra pubmed og Zelluna?
Som nevnt er jeg ikke like bekymret for sikkerheten som for effekten. Så det mest interessante er hvordan du kommer fram til “20-30 prosent mulighet for å lykkes som medisin”.
Er det resultatet av en evt. fremtidig fase 3-studie du beregner her??
Det er lite sannsynlig at Zelluna vil ta dette studiet til fase3, i alle fall uten i samarbeid et solid selskap innen BP.
Mest sannsynlig er selskapet solgt lenge før den tid. Forutsetningen er sjølsagt at resultatene i pågående studie gir resultater som gir grunnlag for å bygge videre på plattformen.
Det er dette vi venter spent på nå.
1 Like
Tror de burde komme seg forbi safety/doseeskalering, referert til her som ‘den første fase’ eventuelt ‘FASE FUCKINGS 1’ 
Pågående studie er helt i startfasen, og fokus på sikkerhet styrer tempoet på en betryggende måte.
Signaler på effekt kan i teorien komme allerede på 1. dosetrinn, og det vil i så fall ta markedet på senga. Mest sannsynlig må vi fortsatt smøre oss med litt tålmodighet:)
1 Like
I intervjuet på bbc med Tomlinson, skulle hun screenes på mandag; spørsmålet er da om hun da var ferdig dosert ?
Et annet spørsmål, er de tre dosene like; eller økes styrken på nummer 2 og 3?
Det har også vært bemerket at 4. dose er aktuell, hvis ønsket, eller for å sjekke virkningene??
Noen må bare si det: Dette å basere biotech-investeringene sine på 1 stk kjent pasient som har blitt eksponert i mediene er ingen farbar vei.
1 pasient teller ikke engang som anekdotisk bevis på noe som helst.
5 Likes