Diskusjon Triggere Porteføljer Aksjonærlister

ASH konferanse 1-4/12 2018 (NANO.OL)

Stemmer det, han sa det under episoden som heter noe med kvartalsrapporter q3.

Men denne mDoRen er jo blitt tidenes kjepphest, og det virker enda ikke som at vi har landet på en fasit. Spennende at det er et konsept som få forstår riktig og helt uten konsensus.

Kanskje lese hva LR sier igjen…

Og her fra Q3…
Unidentified Analyst, [4]


The median duration of response was stated to be 13.3 months for all patients. Is this number to be assessed as a final fixed number or is it still emerging as we get more follow-ups in remission?


Lisa Rojkjaer, Nordic Nanovector ASA - Chief Medical Officer [5]


Yes, so all the patients are followed up. So this is a measure of how long patients having a partial response or complete response stay in that response. So as long as patients are in the trial and they continue to be in a response, that will continue to be updated.

Nå har jeg lest artikkelen du linker til og nå ser jeg hva du mener ift til kaplan-meier-kurven som heves med hver nye inn og som ikke kan forflytte punktet for 50 %. Synes dog eksempelet var litt dårlig og spesielt når det inkluderte sensurerte tall.
OG Jeg tror dette er en beregning som brukes når man har ukjente tall (sensurerte data) for å kunne beregne en sannsynlig mDor ved hjelp av statistikk. (“For å håndtere sensurerte data trenger vi spesielle statistiske metoder.”)
(mDor kunne forresten økt i eksempelet det ble vist til dersom alle “ukjente” som lå under krysningspunktet hadde fått lengre respons.)

Det høres fortsatt veldig rart ut for meg at det skal være slik Nano har beregnet mDor da dette legger opp til en skuffelse ved senere avlesninger av mDor.
Og jeg tror denne måten å beregne kun er riktig om man har sensurerte data å ta hensyn til.

Det vi vet fra abstract er at "Twenty-six patients (35% av alle innrullerte) have remained free of disease progression for more than 12 months. "
– dvs 57 %(!) av dem som hadde respons have remained free of disease progression mer enn 12 mnd. (Dor måles kun på dem som har respons)
– i tillegg vil jeg tro det er en del med avlesning under 12 mnd som har fortsatt respons og at det kan dra tallet som har respons mer enn 12 mnd opp ytterligere. Spesielt mtp at vi har en “median follow-up of 9.1 months”
Så med det i mente, samt Einarssons påstand om at mDor kun kan øke mener ihvertfall jeg det virker ganske usannsynlig at mDor er beregnet slik du forespeiler. Jeg tror dette beregnes på en mye mer konservativ/forsiktig måte for ikke å skape misvisende tall i positiv retning og urealistiske forventninger etterfulgt av skuffelse i markedet…

Du har gjort meg liitt usikker dog… :face_with_raised_eyebrow::slightly_smiling_face:

Men jo mer jeg tenker på det skrevet ovenfor, samt Costas og LRs kommentarer på presentasjoner om at å la dataene modne (“mature”) vil styrke dem – dess mer heller jeg til at det kan være en oppside på mDor. Jeg tror pasienter uten tilbakefall er telt med i beregning av mDor med den duration de hadde ved avlesning og at en avlesning av denne ved senere tidspunkt kan styrke mDor…

(Men hvem vet kanskje jeg ubevisst bare har lukket øynene for fakta som følge av at det er slik jeg håper det henger sammen og fakta ikke passer inn i min ønsketenkning(?) :thinking: )

6 Likes

Fair enough. Når det gjelder sitatene fra Lisa så har hun aldri svart “øke” kun at de oppdateres.

En utfordring: (fordi jag liker å ta feil her, har mer Nano en hva sunt er).

Gå til poster for ash 2016. Alle individer er detaljert der. Hvis meg så utregningen som gir samme mdor som de presenterer.

Edit: Nano har på spørsmål bekreftet at det er Kaplan Meier de benytter som metode.

Denne kan vi overføre, til at sannsyneligheten er størst for at det er 26/45 deler av de 7 som oppnådde 12 måneder respons, som nå vil ha hatt 18 måneder avlesning. 7*26/45 = ~4. Med andre ord er det stor sannsynelighet for at noen av de går fra lavere enn mDOR(12mnd mot 13,3mnd) til høyere enn mDOR(13,3 til 18 mnd) respons.
4/45 = 9% av alle med respons(over 50% reduksjon i respons), går fra lavere enn median til høyere enn median potensielt.
*Edit, brukte 37, skulle være 45

Jag som du Alfred! :wink:
Har ikke tatt meg tid til å lese over eller se filmen du har linket til. Vet ikke om jeg kan ta meg tid til det med god samvittighet, spesielt siden det per i dag ikke vil ha betydning for min posisjon. Men du har tydeligvis en noe annen tilnærming enn min.

Angående påstand om at +1 pasient vil øke bakover, vil jeg si det er feil.


Den lyse grafen har ikke 37 hopp i seg, men det er 37 personer, og den går til 0 Jeg påstår hvert endring i grafen er en event, en person som har stoppet å ha respons. Og at endringene i grafen endrer i størrelse basert på hvor mange som er kommet så langt i forhold til oppfølgning. Men siden du tydeligvis har funnet andre måter å vurdere det hele på blir jeg usikker, og begynner å lure på om jeg kan ha misforstått. :sob:

Grafen har 19 hopp om jeg teller rett. Hvor hopp #14 fører den under median.

Edit 2, siden vi vet at 26/45 hadde respons som hadde varighet 12+ måneder, betyr det implisitt at 19 personer hadde varighet på mindre enn 12 måneder pga tilbakefall eller ikke kommet lengre. Min forståelse tilsier 14 tilbakefall ved 37 pasienter, så 14*45/37 =17 som forholdet har økt likt. Da er vi nå rundt 17 tilbakefall på 12 mnd eller tidligere. Og pasient # 23-26 er sannsynelig med respons på 12 mnd og vil ha avlesning på 18 mnd.

2 Likes

Gode diskusjoner her nå!
Når dere blir enige, enten med hverandre eller bare dere selv, kan dere da “dumme det ned litt” så vi som ikke skjønner dette så godt, kan skjønne litt mer? :+1:
Ikke frekt ment, synes det ser ut som dere er inne på noe, men det går litt over hodet på meg i vert fall, men prøver å forstå :slightly_smiling_face:

2 Likes

Vi er enige om disse mulighetene:

  1. Det kan bli redusert eller lik mDOR, ikke bedre. @larosaleda
  2. Det kan bli like eller bedre mDOR, ikke værre. @TyrionIV
  3. Alle 3 mulighetene er tilstede, men sannsynelighten er størst for bedring. @studenten86

Og vi er veldig usikre på hverandres tolkning av det. @larosaleda har altså gjort dypdykk i metoden selskapet bruker og mener å tolke basert på det. @TyrionIV har en annen forståelse av samme metode. Og jeg har bare fortolket hva jeg ser i tallene, og ikke tatt meg tid til å se på metoden. :grin:

Tror letteste forklaring blir å vente på ASH tallene!

2 Likes

Sant, men ønsker virkelig at noen kan gjøre øvelsen med ASH 16 postere. Både detaljer og svar ligger der så er det å sette i gang å regne. Jag har gjort det og tallene stemmer med metoden mener jag.

Det er forresten ikke hele populasjonen som er mest interessant i forhold til mDor til ASH det er sub populasjonen.

Les i det minste artikkelen fra Norsk legeforening lenger opp i tråden. @Oilimp

Skulle vel tro at Einarsson hadde orden på dette, men det gjenstår å se. Men skal vel ikke se bort fra at det som skulle være en liten søt karamell ved ASH kan være en sur sild istedet. Blir vel neppe de helt store utslagene i disse tallene uansett.

Har ikke hørt hva Einarsson sagt men liker å basere min investering på ting jag forstår selv og ikke kune eksterne referanser. Derav dyp dykket. Så er der alltid risiko for å misforstå og da er eksterne innspill viktige som en QA.

Jo mer jeg ser på tallene – 26 av 45 med over 12 mnd respons og median follow up på 9,1 mnd – dess mer sikker blir jeg på at mDor ikke er beregnet slik du forespeiler…

Men nå ble jeg usikker på om SD også skal regnes blant responders(?) Synes det høres merkelig ut hvis det all den tid de ikke regnes blant ORR - Så tror ikke det.

Jeg tolker den Kaplan-Meier-metoden slik vist i eksempelet i linken din som en sannsynlighetsberegning hvor man bruker de tallene man har for å beregne en sannsynlig mDor, men at dersom oppdaterte tall kommer til, så vil den kunne gå litt til både den ene eller andre veien…

http://www.nordicnanovector.com/sites/default/files/Poster-AACR-USA-2016.pdf

er det figur 8 denne posteren du mener? Her er det vel bare event på 5 av 12 personer - så her ville man vel ikke kommet fram til eventet hvor man bikker under 50 % ennå ifølge din tolkning? Så tror det vil ha vært en viss grad av sannsynlighetsberegning for å komme fram til en mDor.

Nå lurer jo jeg litt på om ikke de endret metode for å beregne/sette foreløpig mDor fra ASH16 til Lugano17 da mDor sank fra 20,7 til 13,3 mnd og at det er LR som har sørget for en endring på dette fordi det er mer i tråd med en nøktern og forsiktig tilnærming til forskningen. Det kan vel ikke være uten grunn Costa stadig påpekte at grunnen til at denne falt var flere nye innlemmet i studien. (LR tiltrådde høst 16 og var ikke med å utarbeide abstract/poster til Ash 16 og kunne følgelig ikke påvirke beregningen av mDor for denne)

Tror ikke jeg greier å komme fram til en bastant konklusjon her nå, uansett - og orker ikke bruke mer tid på det nå. Er nok best å bare vente på ASH og eventuelt også senere oppdateringer
– Men la oss nå alle håpe at du tar feil ihvertfall larosaleda :wink: hehe…

1 Like

Nei, det er den her: (figur 4)
http://www.nordicnanovector.com/sites/default/files/Poster%20ASH%202016%20-%20Kolstad_web%20(2).pdf

Svaret på beregningen er 20,7 i henhold til posteren. Posterer min utregning under så som jag tolker metoden. (Bekreftelsen om at det er Kaplan Meier fikk jag denne uken så det er den jag prøver å bli sikker på.)

Takker for diskusjonen.

Basert på:
image
image

Der er selvsagt en grad av forenkling her men er på jakt etter prinsippene.
Lykke til over helgen og på mandag! Jag tror det blir bra uansett, håper på flere detaljer kring Paradigme populasjonen som den store karamellen.

2 Likes

Tror han hadde samme tanke som Boykie hadde orginalt. At median er midterste pasient, dermed kan det ikke bli kortere. Ikke hensyntatt at median followup var kortere, og at dette er således ikke mulig med den argumentasjons-rekken. Enten det, ellers har han bedre innsikt enn meg, noe jeg ikke kan avskrive kanskje siden jeg ikke har satt meg inn i kaplan-meier.

@TyrionIV om du tar ORR% av totalen, finner du at de har kun brukt de med ORR og CR. De 37 som viste mDOR fra forrige ASH inkluderer ikke SD.

@larosaleda Tror jeg ser hvor vi er uenige. Du har med mange flere persons at risk hele veien. At 24 personer i 2016 hadde 2 år + siden første behandling. Tror ikke så mange som 14 personer hadde respons 2014.
Her kan du se at kun 4 av Arm 1 pasientene hadde så lang respons:

Det eksisterte bare 6 til pasienter totalt, så dine 14 personer i risiko til 24 måneder er en umulighet.(Eller eksisterte det 12, hadde de kommet i gang med safety for Arm 4?)
image

Og min teori er altså at en person med fortsatt respons, men ikke kommet lenger, taes bort fra persons at risk, så utslagene av påfølgende har større effekt %-vis.

Har ikke orket å sjekke dette… Det er mulig du har rett…
Vil forresten tro at de 6 som har progression etter 3 mnd i figuren du viser her er å regne som non-responders (regression på første avlesning etter 3 mnd) og jeg tror jo derfor ikke de skal medregnes i en mDor for jeg tror denne er basert på personene som har ORR.

6 Likes

Kaplan-Meier estimation
Screenshot_20181201-143809_Chrome

Noen som gidder å fylle ut formelen? :grin:

Denne artikkelen diskuterer emnet ganske grundig.
Measures of Follow-up in Time-to-Event Studies

Konklusjonen er at til og med det tilsynelatende enkle begrepet “median time to follow up” ofte er uklart definert og egnet til å bidra til forvirring.

The concept of follow-up is ill-defined in reports of clinical studies, which can lead to confusion, and does not provide the intended insight into the Kaplan Meier estimate for the event and its stability under additional follow-up. Based on our survey of cancer clinical trial reports, it appears that more than half of published clinical trials report a median follow-up time without specifying how it is defined. Among other possibilities, median follow-up may mean median time to censoring, median observation time, or median observation time for those who are event free at the end of the study. At the very least, the measure that is reported must be clearly specified.4 We elucidate that summary measures of these distributions, such as medians, are only vaguely informative about the stability of the Kaplan Meier estimate for the event of interest.

De gir et interessant eksempel fra en studie med tilhørende øvre og nedre estimater for hvordan Kaplan-Meier kurven kan komme til å se ut gitt lang nok oppfølgingstid. Man ser at estimert medianoverlevelse kan gå både opp og ned.

image

1 Like

Noen som har tro på økt effekt?

Av alle de nye ORR i Arm4 er mitt håp at vi ser en PR til CR.
Økt beviselig effekt over tid vil være enormt verdifullt for selskapet.
En slik vil også løfte CR i Arm4 til 25%.
Krysser fingre for at det vil skje.

Som også Marlene skriver i en Mail til meg:
For each update we use an extraction of data from the database, and because it is not closed, sites can still make small adjustments. Some patients do improve their responses over time, but once a patient has a PR or CR, they don’t lose that.

——————
Igjen nevnes «improve over time»

4 Likes