Axl positive patients had a lower mos than axl negative patients?
Ja, det stusset jeg også litt på…?
Det er nok ikke noe bestemt rasjonale bak at det ikke er effektdata i abstraktet, abstraktet er sendt inn for lenge siden, dataene var kanskje ikke klare. Tilsvarende så vil NSCLC dataene bli oppdatert, disse tallene er jo også “gamle”.
3 Likes
Menalom-studien, her er det en cliffhanger. Det har vært en interim-analyse i sommer. Hvis responsen fra data monitoring committee hadde vært negativ så ville sannsynligvis studien allerede vært stoppet.
Så hva vil anbefalingen være?
- Positive tegn til effekt observert, anbefaler at studien fortsetter.
- Fantastisk effekt, anbefaler at alle involverte får sjokolademedalje.
Noen andre sannsynlige utfall?
4 Likes
Ja, det er et betimelig spørsmål som også fikk meg til å undres litt.
Noe som er viktig å huske på er at forskjellen her var fra 12.2 mos til 12.7 mos, altså 0.5 mos, som tilsvarer 15 dager… Altså ganske likt, men hvorfor er det likt? Skulle ikke AXL gruppen gjort det bedre siden Bemcentinib inhiberer AXL?
Ikke nødvendigvis. Masse litteratur, og da også i NSCLC viser at uttrykk av AXL gir mye dårligere prognose for pasientene. Ha derfor i bakhodet at om pasientene ikke hadde blitt behandlet mot en hemmer mot AXL så kunne forskjellen vært langt størr enn 15 dager.
Under så kan dere se eksempel på hvordan AXL forværrer prognoses for pasienter med forskjellige kreftformer.
Legg spesielt merke til NSCLC, som er samme kreftfrom som nevnes over. Dette er en studie som ble gjort i pasienter med lungekreft som kunne få opreasjon før noe som helst behandling (altså før 1L), hvor operasjonen ble klassifisert som “complete surgical resection”, altså fjerning av alt synelig tumorvev (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3853411/). Viktig å huske på at disse pasientene er mye friskere enn de pasientene som er i BGBIO sin studie. Se på forskjellen i mOS mellom AXL høy og AXL lav.
I AXL høy så er mOS rundt 38 til 46 mnd, mens den i AXL lav ikke er nådd etter 70 mnd. Det er forskjellene de prøver å utjevne. Så om overlevelsen ikke nødvendigvis er bedre, men heller mer lik, mellom AXL+ og AXL- så kan også det være indikasjon på effekt. Se heller på mOS i PD-L1 negativ gruppe for det er der man kan ha muligheter. Der var mOS 12.4 noe som er veldig bra. Det blir spennende å se mer data på EMSO.
@Flottesen Jeg stusset også litt på at de skulle gjøre interim på 20 pasienter men har nå inkludert 50. Det kan tyde på at de føler at interim blir positiv, selv om de nødvendigivs ikke har fått bekreftelse fra data monitoring committee enda.
@Nocturne Dette er en studie som drives av Haukeland sykehus så det er de som bestemmer hvordan resultatene kommer ut. NSCLC studien kjøres av BerGenBio så der står de fritt til å legge ut data som de vil.
Det som er litt spennende er at de gjorde en interim i juni, og studieoppsettet ble oppdatert i august… I den oppdaterte versionen så har de startet å ta opp pasienter på Akershus sykehus. Jeg ville syns det var rart om de startet opp der i august om avgjørelsen var negativ i juni 
https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT02872259?A=9&B=10&C=merged#StudyPageTop
20 Likes
Takk for et flott innlegg 
Det er innlegg som dette som gir det mening å være her inne på Tekinvestor.
4 Likes
Skulle nesten tro det var ny emi på gang??
Det er veldig merkelig nedsalg, men så lenge vi holder 13 er vi enda innenfor range 
Have given up trying to understand the trading in these OB listed bio stocks…
Leser i dagens næringsliv at folk bruker større andel av disponibel inntekt til å betjene boliglånet idag enn når renta var 12% i 1990. Så da er det vel lite igjen til aksjer.
Så mulig boligmarkedet for seg en knekk nå. Krona går åt skogen. Vi for krysse fingrene for at ikke norsk biotek også går under 
Ned i underkant av 8%, jaja ikke så gale til Bergenbio å være.
Jeg fant to nye abstract av interesse som blir presentert på ESMO, men ikke av BerGenBio eller forskere som er knyttet til selskapet. Jeg skriver først mine tanker rundt dem også legger jeg ved begge abstract helt sist i innlegget sånn at folk kan lese dem selv om de vil.
Så hvorfor er de av interesse?
Dette er to abstract som tar for seg AXL i tarmkreft (CRC) eller tarmkreft med spredning (mCRC).
Begge abstract ser ut til å springe ut av forskning gjort i Napoli i Italia.
Det første abstractet tar for seg hvordan uttrykk av AXL predikerer dårlig prognose og respons på medikamenter som retter seg mot VEGF eller EGFR i pasienter som ikke har mutert RAS protein. mOS varierte stort basert på AXL status.
“. AXL expression correlated with worse mOS in both cohorts; notably, in RAS WT pts mOS was 19.9 m (CI95% 10.5- 29.2) vs 37.6 m (CI95% 31.1– 44.1) p 0.006]. In tumor stroma, assessable in 334 samples, AXL was expressed in 80% of cases, with no difference among RAS groups. AXL expression correlated with lower mOS in both cohorts. (Table) Intriguingly, AXL expression in tumor and stroma (+/+) correlated with shorter mOS; in particular, RAS WT pts (+/+) had a mOS of 19.9 m (CI95% 8.0- 31.7) vs (-/-) 50.1 m (CI95% 43.9- 56.2) p 0.004]”
Altså 19.9 mOS vs. 37.6 mOS når man så på AXL i tumor, og 19.9 mOS vs. 50.1 mOS når man så på AXL uttrykk i tumor og stroma (stroma er vevet som er rundt og i tumor, men ikke klassifisert som tumorvev). AXL uttrykk gir altså veldig mye dårligere mOS her.
Dette i seg selv er jo litt spennende, for dette bygger på klinisk matriale fra pasiente, men det blir bedre. Forskere fra Napoli har også gjort experimentelle forsøk hvor de hemmer to reseptorer, hendholdsvis TGF-beta og AXL, i det som er abstract nr 2 av de jeg nevner. Og hvilken AXL hemmer har de brukt? Trommevirvel… R428! aka BGB324 aka bemcentinib.
Ved å hemme TGF-beta og AXL samtidig så fant forskerene at de kunne redusere veksten av kreftceller mellom 80 og 90%. Disse cellene er hentet fra pasienter og vokser/gror i 3D. En av de mest pålitelige formene for forsøk man kan gjøre som kalles tumor organoide forsøk.
“Dual blockade with galunisertib and R428 determined a reduction in cell migration of 50% in HCT116 and 37% in LOVO cells, respectively, and colony formation of approximately 90 % in both cell lines. Moreover, combined treatment displayed a strong synergistic activity in 3D cultures derived from five human CRC samples, resulting in the inhibition of proliferation ranging from 80 to 90%.”
Dette er kule resultater, og viser at det å hemme AXL kan være en spennende strategi i CRC som er en av de desidert største kreftormene av de alle. CRC er også en av de kreftformene hvor immunterapi kun kan brukes i en liten del av de pasientene som faktisk trenger behandling. Altså her er det “high unmet need.”
Den siste studien er også sponset av Eli Lilly. Jeg er sikker på at siden Lilly sponser studien så vil de også motta resultatene fra den. Kanskje de da blir litt mer interesert i en selektiv hemmer mot AXL fra et lite land i nord 
121P - AXL expression predicts poor prognosis and lack of efficacy of anti-angiogenic and anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) agents in patients (pts) with RAS wild type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC) (ID 2512)
Presentation Number
121P
Lecture Time
12:00 - 12:00
Speakers
- Claudia Cardone (Napoli, Italy)
Session Name
Poster Display session
Location
Poster Area (Hall 4), Fira Gran Via, Barcelona, Spain
Date
30.09.2019
Time
12:00 - 13:00
Background
Activation of AXL receptor tyrosine kinase is a key mediator of epithelial to mesenchymal transition (EMT). AXL is overexpressed in several human cancers, including CRC.
Methods
AXL expression was assessed by immunohistochemistry in tumor samples from 346 mCRC pts treated at three Institutions and enrolled in different clinical trials (CAPRI, MACBETH, MOMA, TRIBE2). In silico data of AXL RNA levels were obtained from GSE5851 dataset, including 80 pts with advanced mCRC treated with cetuximab in a later line.
Results
AXL expression was found in 18% of cases within tumor cells, with no difference among RAS cohorts. In the RAS WT group, AXL positive pts had a worse mPFS whether treated with chemotherapy (CT) + anti-EGFR [6.2 m (CI95% 4.2- 8.2) vs 12.1 m (CI95% 10.6 – 13.6) p 0.012] or CT+anti-angiogenic agent [6.7 m (CI95% 8.9- 19.3) vs 14.1 m (CI95% 9.4– 13.0) p 0.007], whereas in RAS mutant pts no impact on PFS was observed. AXL expression correlated with worse mOS in both cohorts; notably, in RAS WT pts mOS was 19.9 m (CI95% 10.5- 29.2) vs 37.6 m (CI95% 31.1– 44.1) p 0.006]. In tumor stroma, assessable in 334 samples, AXL was expressed in 80% of cases, with no difference among RAS groups. AXL expression correlated with lower mOS in both cohorts. (Table) Intriguingly, AXL expression in tumor and stroma (+/+) correlated with shorter mOS; in particular, RAS WT pts (+/+) had a mOS of 19.9 m (CI95% 8.0- 31.7) vs (-/-) 50.1 m (CI95% 43.9- 56.2) p 0.004]. In silico analyses showed high AXL RNA levels in 50% of pts. Moreover, in this population treated with cetuximab, in the KRAS exon2 WT cohort (N = 43) AXL high pts had worse mPFS [1.9 m (CI95% 1.7 -2.0) vs 3.8 m (CI95% 0.7-6.7) p 0.59].Table: 121P
Cohort AXL expression in tumor cells AXL expression in stroma
N Negative <1% (%) Positive ≥1% (%) PFS months p value OS months p value N Negative <1% (%) Positive ≥1% (%) PFS months p value OS months p value
Overall population 346 285 (82) 61 (18) 10.7 vs 8.0 0.008 32.4 vs 23.0 0.007 334 66 (20) 268 (80) 10.7 vs 8.0 0.11 41.1 vs 28.5 0.004
RAS WT (overall) 175 147 (84) 28 (16) 12.3 vs 6.6 <0.000 37.6 vs 19.9 0.006 167 33 (20) 134 (80) 15.0 vs 10.7 0.034 49.8 vs 33.5 0.031
RAS WT CT + anti-EGFR 136 114 (84) 22 (16) 12.1 vs 6.2 0.012 35.8 vs 23.0 0.087 129 18 (14) 111 (86) 14.3 vs 10.4 0.37 44.4 vs 33.5 0.11
RAS WT CT + anti-angiogenic 39 33 (85) 6 (15) 14.1 vs 6.7 0.007 44.8 vs 13.2 0.004 38 15 (39) 23 (61) 15.0 vs 11.0 0.12 50.1 vs 40.6 0.17
RAS mut (overall) CT + anti-angiogenic 171 138 (81) 33 (19) 9.6 vs 8.9 0.78 27.6 vs 23.7 0.33 167 33 (20) 134 (80) 9.7 vs 9.2 0.98 35.5 vs 24.7 0.056
Conclusions
AXL expression in tumor and stroma might have a negative prognostic relevance in mCRC. In RAS WT pts, AXL expression might represent a predictive biomarker of lack of efficacy for both anti-EGFR and anti-angiogenic agents.
Legal entity responsible for the study
Department of Precision Medicine, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”.
Funding
AIRC MFAG-2015-ID: 7778.
Disclosure
F. Ciardiello: Advisory / Consultancy, Advisory Board: Merck KgA, Bayer, Amgen, Roche, Servier, Pfizer. E. Martinelli: Advisory / Consultancy: Merck KgA, Amgen, Bayer, Roche, Sanofi, Servier. All other authors have declared no conflicts of interest.
66P - Dual inhibition of TGF-β and AXL as a novel treatment for colorectal cancer (ID 3085)
Presentation Number
66P
Lecture Time
12:00 - 12:00
Speakers
- Davide Ciardiello (Napoli, Italy)
Session Name
Poster Display session
Location
Poster Area (Hall 4), Fira Gran Via, Barcelona, Spain
Date
28.09.2019
Time
12:00 - 13:00
Background
AXL and transforming growth factor β (TGF-β) signalling pathways play a key role in modulating tumour microenvironment by promoting epithelial to mesenchymal transition (EMT), stromal activation and regulating immune response in colorectal cancer (CRC). Here we have evaluated the effect of double blockade of TGF-β and AXL receptors, as an innovative therapeutic strategy for CRC.
Methods
We assessed the correlation of TGF-β and AXL by an in silico analysis of a human CRC gene expression profile database. Afterwards, an evaluation of AXL expression of in a panel of human CRC cell lines by Western Blot (WB) and Real time PCR was performed. The sensitivity of HCT116 and LOVO cells to treatment with galunisertib (LY21209761), a TGF-β R1 inhibitor, and R428, an AXL inhibitor, was assessed by MTT, cell migration, and colony forming assays. Furthermore we generated patient derived 3D spheroid cultures from primary CRC, and tested their susceptibility to galunisertib and R428 by MTT assay. Finally, in vivo experiments were done with HCT116 and LOVO tumour xenografts in immunodeficient mice.
Results
In silico analysis showed an association between high expression levels of AXL and TGF-β R1 in CMS4 CRC. AXL was differently expressed on cell lines, and interestingly it resulted increased in HCT116 and LOVO after TGF-β inhibition, probably representing a mechanism of cancer cell escape. Dual blockade with galunisertib and R428 determined a reduction in cell migration of 50% in HCT116 and 37% in LOVO cells, respectively, and colony formation of approximately 90 % in both cell lines. Moreover, combined treatment displayed a strong synergistic activity in 3D cultures derived from five human CRC samples, resulting in the inhibition of proliferation ranging from 80 to 90%. The in vivo experiments of HCT116 and LOVO subcutaneous xenograft models are currently on going and results will be presented.
Conclusions
Combined TGF-β and AXL inhibition showed a promising activity in preclinical models of CRC and could represent a novel potential therapeutic strategy for patients with CRC.
Legal entity responsible for the study
Università degli studi della Campania “Luigi Vanvitelli”.
Funding
ICURE project, Università degli studi della Campania “Luigi Vanvitelli”.
Disclosure
D. Melisi: Research grant/Funding (self): Lilly.
12 Likes
Veldig bra funn Lars. Det dukker jo stadig opp mer og mer forskning som tyder på at AXL-hemming kan bli en “cornerstone” i kreftbehandling i mange kreftformer. Og de kliniske resultatene matcher jo de prekliniske. Om noen år tenker vi tilbake “husker du når vi kunne kjøpe BGBIO på 13?”
6 Likes
Med existerende data er det lett å bli overbevist, som en helsepersonell, at vi har en ny potensiell blockbuster med synergisk effekt på existerende behandlingsalternativer og også som monoterapi i flere kreftformer og sannsynlig andre kroniske sykdommer! Dessverre er dette ikke så åpenbar for dem uten bakgrunn i helse/biologi og som jobber/tror bare med teknisk analyser osv!
Som du nevnte @Flottesen skal vi snart snakke om dagene da BGBio tradet på 13tall 
4 Likes
BerGenBio har utlisensiert en AXL hemmer til ADC Therapeutics. De er nå på vei til å bli notert på NASDAQ hvor de henter inn 200 (økt fra 150 som ble annonsert tidlig i sept.) m USD og vil få en market cap på ca 1,8 milliarder USD. Ikke nødvendigvis så veldig viktig, men greit å vite at ADC nå vil ha nok cash til å betale milepælene til BGBIO.
5 Likes
BerGenBio Presents Phase II Trial Updates with Selective AXL Inhibitor Bemcentinib at the European Society for Medical Oncology (ESMO) 2019 Congress
Da vet vi at bivirkninger ikke blir noe problem, det er bra!
Interessant at de har en plasma-basert biomarkør for lungekreft. Det er jo superenkelt hvis pasientene kan selekteres med en blodprøve! Dette er nytt for lungekreft.
3 Likes
Takk for “oversettelsen”, det er jo veldig nice!
1 Like
3 Likes
Noen som har kommentarer til posteren?
Var vel ca som ventet. Selv er jeg mer spent på malignt melanom dataene som kommer i formiddag ifm presentasjonen til Oddbjørn Straume.