c) er jo den vesentligste her da - nemlig at Merck mener at disse resultatene er sterke nok til å stille seg bak.
2 Likes
Okey, Trude 
Altså, pdl1-negative var 34 vs. 49 events og hhv 67 og 63 rekruttert.
Når bare tiden får gå (og IO sikkert har gått konk før det det), så må det da bli ganske greie både PFS og OS-data av det til slutt?
Men ja, føkk. Kanskje dette blir pembro bro brille? Merck mine ord.
1 Like
Ingenting om PD-L1 status i inklusjonskriteriene, så da blir det vel tilfeldig?
Men n=15 for HNSCC delen av studien. Så om det er mulig trekke noe ut av det virker uansett usikkert.
Så status virker å være her er det et drug med stort potensial for klinisk nytte, men kan bli vanskelig å ta videre og (sannsynligvis?) vanskelig med BLA på eksisterende grunnlag.
Halvering av kurs på allerede lav mcap på data som egentlig er bra sier vel sitt.
Hvorfor kunne ikke bare studien feile totalt så hadde man sluppet tenke mere på peptid baserte kreft vaksiner what-so-ever. Nå man man plutselig bruke tid grave i detaljer 
1 Like
Blir jo bare jallatall med sånn n.
Ihvertfall ikke noe som kan gi noen tydelig tendens for pd-l1 negative i anndre indikasjoner.
Spørsmålet blir hva som skjer her fremover. Er jo snart raft of the medusa nå. Hvordan skal de hente penger? Og hvis de får gjort det så blir det jo fort utvannende i homeopati-skala.
Ja, hvis de rundt juletider etter at støvet har lagt seg, eksisterende data er fordøyd, nye er presentert og har hatt møtet med FDA, fortsatt står alene uten interesse fra en industriell aktør og må funde seg på egen hånd; så går selvfølgelig dette til helvete for eksisterende aksjonærer. Det må være under premisset at det ikke skjer at man kjøper aksjen nå.
1 Like
Problemet er at de er helt fri for cash rundt juletider alt etter hva OPEX fremover lander på. De guider selv Q2-26, men det er inklusiv lån C som de ikke er kvalifisert for (enda).
For å få lån C (på 15m euro) må de skaffe 50 musd og sendt BLA til enten US eller EU (Her ser det ut som de har valgt US).
Så de må skaffe min. 50 mill ganske kjapt.
Det burde være fult mulig.
Her er S-3 (med masse detaljer) fra når de trekte lån B →
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1865494/000119312525164495/d61407ds3.htm
Lån A på 10m euro tok de ut i mai.
Edit: Så vidt jeg kan se koker det ned til om data er gode nok til BLA eller ikke? Hvis møtet med FDA ender opp med å kreve tilleggstudier så er vel løpet helt kjørt? Med mindre noen vil kjøpe selskapet «as is», men da blir det til knapper og glansbilder.
1 Like
Generelt sett gjorde vel kontroll det bedre her enn i historiske (fase III) trials, men har du forresten noen tanker om den ekstremt korte mPFS (3 mnd) i kontroll-PD-L1 negativ-armen her? Er så kort tid “normalt”?
Er det amerikansk buss i IO i dag? 
Tok kanskje 1 døgns tid å forstå meldingen?
2 Likes
Jaså, dessa data hade man ju inte förväntat sig.
Som vanligt anser jag att folk missar viktiga saker och gör konstiga antaganden.
Resonemang kring rational att effekten är störst hos PD-L1-negativa: jag har inget problem med att föreställa mig en biologisk förklaring att det är just hos PD-L1-negativa som effekten kan vara störst. Tvärtemot hur många här resonerar, antagligen felaktigt. Om en tumör har selekterats utifrån PD-L1, så är detta troligen en avgörande del av dess evolutionära immune escape. Många av dessa tumörer är nog redan infiltrerade med T-celler, som inte kan komma till skott pga högt uttryck av PD-L1. Att släppa på blockaden med tex pembro har i dessa fall stor effekt. Annat är det om PD-L1 är lågt uttryckt. Då har tumören troligen i fler fall selekterat fram andra mekanismer, tex sådana som påverkar mikromiljön. Därför borde ett vaccin som riktar in sig på mikromiljön ha störst effekt i PD-L1-negativa tumörer.
Gällande själva vaccinets effekt ser jag också missförstånd. Om jag minns rätt var den avsedda effekten i första hand att få T-celler som attackerar tumörsuppressiva immunceller, inte cancercellerna. Detta gäller såväl IDO som PD-L1.
Och så diskuterar folk återigen huruvida modaliteten peptidvaccin skulle vara problematisk. Det finns flera bevis, tex Modernas neoantigenvaccin, Tedopi etc, som talar för att det inte är något problem med just peptidvaccin. Kanske det inte är den optimala modaliteten, men jag tror man hamnar helt fel när man diskuterar det, snarare än målet för vaccinet, vilket andra även påpekat ovan.
Och så det återkommande tröttsamma pladdret om att kontrollgruppen överpresterade i INITIUM. Det var inte kontrollgruppen som överpresterade, det var hela studiepopulationen och vaccinet var verkningslöst. En viss förbättring jämfört med tidigare studier var även ett rimligt konservativt antagande med tanke på temporal drift, vilket jag också gjort gällande tidigare.
Till själva resultaten. Ingen har nämnt att PD-L1-status inte var en prespecificerad subgrupp. Inte heller har man justerat för multiplicitet. Givet att antalet subgrupper är ganska stort skulle jag tro att sannolikheten är mycket stor att man ej skulle ha bevarad signifikans, men valet av korrektionsmetod skulle nog kunna ge olika utfall här. Med andra ord är det inte alls omöjligt att det är en fluke. ”Överbevisande” och andra ord som använts är därför helt olämpliga att använda.
Nu är jag på resande fot och har inte tid att djupdyka, men man verkar inte ha några tydliga signaler på att PD-L1-negativa skulle haft en väldigt stark effekt i tidigare studier. En googling säger mPFS 7,2m i MM1636. Dock få patienter där, så en sådan signal kan ju ha missats. Men signalen därifrån var väl snarare att PD-L1-positiva borde haft störst effekt, mPFS 30,9m. Och i den gruppen är effekten ganska övertygande i princip obefintlig.
Med allt detta sagt kan jag tycka att det kan finnas en viss biologisk rimlighet i resultatet, men att den främst från vad jag vet i nuläget är huvudsakligen teoretisk och att det inte finns mycket bevis för att det fungerar på sättet jag stipulerat ovan.
Jag skulle bli mycket förvånad om beskedet från FDA var något annat än att man måste göra en ny fas 3 i en selekterad population. Men, jag har haft fel förut, det vill jag lova.
En herlig introduksjon som setter tonen 
…og det er heller ingen som har skrevet noe annet. Da misforsto du hva @the1nonly og jeg diskuterte. Utgangspunktet var at @the1nonly postulerte at om PD-L1 delen av IO sin vaksinen fikk en PD-1 hemmer til å bli mer effektiv i PD-L1 negative pasienter.
Vaksinen får T-celler til både å angripe tumorceller og immunosuppresive celler. Så ingen misforståelser, men takk for utdypning
Det er nok langt flere enn oss ignorante på TI som er skeptiske til peptidevaksiner. Og når fikk Moderna en peptidevaksine?!
Det er et udiskutabelt faktum at begge grupper i INITIUM overpreseterte / var friskere / responderte bedre på ipi+nivo. Og at UV1 ikke hadde effekt er absolutt alle enige om nå. Men det er likevel av en viss interesse hvorfor INITIUM overpresterte (og dermed tok så komplett usannsynlig lang tid for å lese av).
Her tar du 100% feil. Dette var en predefinert subgruppe, og sannsynligvis den viktigste. Dette ble også sagt av CMO i går på callen.
Det kan være. Men med den vesentlige kliniske nytten man så i de PD-L1 negative pasientene - og den tilhørende veldig lave p-verdien så er det også sannsynlig at Merck i så fall vil overta den stafettpinnen
4 Likes
Synes det er gode argumenter for både godkjenning og ikke godkjenning av FDA. Hvilken selektert populasjon tenker du FDA kan komme til å foreslå gjøre en ny studie i? Effekten er helt klart størst i PD-L1 neg. og det er veldig liten (ingen) tvil at disse pasientene vil ha effekt av vaksinen i tillegg til pembro. Men det gjøres ingen screening av PD-L1 i standardbehandling for melanoma (så vidt jeg vet), så jeg ser ingen vits kreve en ny studie i PD-L1 neg.
Min tanke er at det hadde kanskje vært enklere gå til EMA med disse resultatene med tanke på effekten som er i PD-1 naive pasienter og med tanke på at det er rundt 5% pasienter rekruttert i USA + rotet med FDA som er for tiden.
Vet ikke hvorfor IO er så besatt av USA? Er det fordi det sitter langt inne hos EMA godkjenne ny behandling som ikke er godkjent i USA, eller hva? (Pris?)
Uansett, er utfallet av møtet med FDA at det må gjøres en ny studie er det kroken på døra for IO, det er jeg ganske sikker på.
Men at “noen” er interessert i vaksinen etter disse resultatene, ja det kan jeg godt se for meg.
mcap på kun 80 musd nå,Men selvfølgelig, det er ingen garanti akkurat nå dette blir medisin.
2 Likes
Jag tror som @the1nonly att pembro kan fungera bättre hos PD-L1-negativa om det också fått vaccinet, jämfört med om de inte fått vaccinet. Detta för att mikromiljön förbättras, och den kanske inte så stora effekten man fått av att ge pembro mono, gör att denna kan förstärkas. Dessutom tror jag att vaccinets effekt förstärks av pembro, eftersom uttryck av PD-L1 annars gör att de T-celler som primeats för att känna igen immunsuppresiva celler oftare hämmas, medan de mer effektivt kan döda dem om man också ger pembro.
Du har rätt, min miss att nämna Modernas vaccin som ett exempel på peptidvaccin.
Jag kan hålla med om att det kan vara intressant att försöka utdana det.
Ok, jag som uppfattat det fel då. Finns det skriftlig dokumentation på att det var prespecificerat?
Jag vet inte om du förstår att det endast är ett nominellt p-värde, inte ett justerat. Enligt min snabba bedömning som den som är mer statiskt intresserad gärna får förfina, så är risken överhängande att signifikansen förloras vid korrigeringen för multiplicitet, dvs att man explorerat effekt i ett stort antal subgrupper vilket ger en ”alpha spending” om det nu är rätt term i detta fall.
Jag menar att det mest sannolika är att man behöver göra en ny studie i en PD-L1-negativ population. Om det nu inte är rutin att göra e PD-L1-analys i melanom så borde det inte vara ett stort problem att lägga till den färgningen vid PAD.
Som jag förklarat ovan är det i min mening felaktigt att säga att det inte är någon eller endast mycket litet tvivel om att vaccinet har effekt.
Det er veldig begrenset hvor mye jeg gidder denne kveruleringen med deg, men vil bare kommentere på det jeg oppfatter som hovedpoenget ditt nå:
Du stiller deg altså tvilende til den rapporterte HR på 0.54 med tilhørende p-verdi på 0.006 for de PD-L1 negative fordi den er ujustert. Og du skriver som om den bare kan justeres til lavere signifikans og ikke høyere, noe som selvfølgelig er feil. Primærendepunktet PFS for hele studien er altså justert for nettopp PD-L1 status og disease stage. Så det du altså frykter er at det var en veldig skjevhet i disease stage i de PD-L1 negative. Det kan jeg berolige deg med at det ikke var. Og hvordan kan jeg si det? For det første så ser du på sliden for baseline (1 of 2) at det er ekstremt lik fordeling mellom armene. Og for det andre så er den justerte og ujusterte HR for hele studien så og si identisk! Den justerte og rapporterte var altså HR=0.77 (CI 0.58-1.00) p=0.056, mens den ujusterte som du kan se på sliden “Consistent improvements observed…” er HR=0.77 (CI 0.59-1.01). Da er det umulig at disease stage kan være særlig skjev mellom de to gruppene PD-L1 negative!
Og bare så ikke noen tror noe annet, så er det helt standard å rapportere en justert HR for primærendepunktet og ujusterte HR for subgrupper - fordi det er skjevheter i nettopp subgruppene man vil justere primærendepunktet med.
3 Likes
Heldigvis kom @polygon meg i forkant. Jeg prøvde meg på et svar men det ble bare rør 
Men ja, at det er ingen tvil om effekt i PD-L1 neg. grupen var litt feil å si. Det er jo en alltids en sjanse for false positiv (type I error).
Det med alpha control ser jeg noen (bio twitter) peker på som et mulig problem i forhold til søknad til FDA. Hvis PD-L1 subgruppen ikke er spesifisert i SAP med alpha control så har den vist nok ingen verdi i en søknad. Jeg aner ikke om dette stemmer eller ikke. Og når man benytter begrepet nominal p verdi for PD-L1 gruppen så tyder det på ikke alpha kontrollert.
(Men her bare kaster jeg ut stuff plukket opp fra Twitter og håper noen voksne kan verifisere).
2 Likes
Det virker det som @Laaarsas også gjør.
Poenget er ganske enkelt: Dersom man har en stor studie og ser på nok subgrupper - så er sannsynligheten ganske stor for at man finner effekt et sted og begår som du sier en type 1 feil. Altså en falsk positiv.
I dette tilfellet, når p-verdien er 0.006, så vil (eneste relevante!) justeringen disease stage ikke endre dette til noe som ikke lenger er signifikant - med god margin!
Og PD-L1 status var predefinert som en subgruppe - og det er det som er relevant. Designet/SAP var muligens ikke satt opp for å detektere en liten forskjell i PD-L1 status. Men det er irrelevant når resultatet ble så signifikant.
Bare så ingen misforstår hvordan jeg vurderer dette caset nå: Jeg mener selvfølgelig ikke at det er så godt som sikkert at FDA godkjenner denne behandlingen basert på nåværende studie, men jeg tviler sterkt på at Merck bare lar dette fare.
2 Likes
Der er jeg helt enig i. Det jeg frykter er at eventuelt Merck kanskje får plukket dette opp til knapper og glansbilder. Hvis FDA ikke aksepterer data som de er så får ikke IO hentet mer penger eller tilgang til lån C og da er det egentlig kroken på døra og restene er up 4 grabs.
1 Like
Det er ikke norsk sparebank-sikkert, men det er ikke helt “tombola på nærradioen”-usikkert heller. Til den prisen IO har pdd så burde det jo være et eller annet BP som i det minste ble litt intrigued.
1 Like
Det vi ser her – betydelig effekt i PD-L1 negative med pembro – hvor trolig er det at disse resultatene kan replikeres i andre indikasjoner?
Og hvis så: Betyr ikke det at TAM her kan bli ganske stor?
Er det noe i virkemåte som skulle tilsi at Cylembio kun skulle fungere bra i malignant melanoma og ikke i andre PD-L1 negative pasienter i andre indikasjoner?
Og hva med patentet på keytruda? Kan Cylembio fungere som en slags patentforlenger der den gir effekt? Eller er det totalt urealistisk?
Dersom dette er interessant for Merck, så er det også interessant for alle andre selskaper med en PD-1 hemmer. Og det er etterhvert mange. Samt evt. Moderna av de grunnene vi har snakket om. Og da blir det fort noe annet enn knapper og glansbilder.
1 Like