Diskusjon Triggere Porteføljer Aksjonærlister

IO Biotech (Nasdaq:IOBT)

Biotek
#208

Ja, men jeg er blitt skeptisk til alt, og frykter en fastlåst situasjon for IOBT skaper et mulighetsrom for andre interessenter på bekostning av potensielle verdier for aksjonærene til IOBT.

I prinsippet ser jeg dette som en «race condition» mellom IDO/PD-L1-vaksinen levert som peptidbasert vaksine (IOBT) og som mRNA-basert modalitet (Moderna).

IOBT har vist klinisk effekt og er i front men vil kunne møte motstand ved godkjenning. Moderna leser av sent 2027, men det er kun fase 2. Vil mRNA modaliteten øke effekten enda mere, feile eller midt i mellom? Det er det ingen som vet, men det er mulig gjøre en kvalifisert gjetning og Moderna har sikkert noen tanker rundt dette siden de tross alt kjørte i gang studien sin. Som kjent har Merck/Moderna tett samarbeid med mRNA persontilpasset kreft vaksine fra før og Moderna må anses som pro-mRNA og Merck som pro-persontilpasset.

Hvis IO går tom for cash (som de kommer til å gjøre hvis de ikke kan søke FDA med nåværende data) KAN de ende opp i en situasjon hvor de må forsvare patentene sine juridisk. Hvem vil vinne den kampen mellom IO uten kapital og Moderna/Merck? Vil andre kaste seg på ballet og forsvare IO?

Og mere jeg tenker på det, jo mere skeptisk blir jeg til at IO kan søke FDA med dette som sterkeste argument:

"patients with PD-L1 negative tumors treated with Cylembio plus pembrolizumab, HR: 0.54 (CI 0.35-0.85) ( nominal p=0.006)" - hvor n=130 (67 + 63)

Å bruke “nesten” oppnådd primær endepunkt som argument for BLA vil jeg si er dø-født løp.

Å søke med en undergruppe som ikke er definert i SAP tviler jeg på blir tillagt stor vekt av FDA uansett sammenheng. Altså dette resultatet:

“In patients enrolled in this study without prior neo-adjuvant/adjuvant anti-PD-1 treatment (n=371), patients treated with Cylembio plus pembrolizumab achieved improvement in PFS, HR: 0.74 (CI 0.56-0.98) (nominal p=0.037), with mPFS of 24.8 months vs. 11.0 months for the control arm”

Vente på OS kurvene modnes? Det beste argumentet for BLA, gitt de modnes til fordel selvsagt. Men det tar tid. Min. 6-9 mnd. til ble sagt på webcall?

Grunnen til at jeg er ekstra skeptisk til en BLA er alt rotet som er rundt FDA for tiden, og spesialt saken med REPL hvor FDA plutselig sier fase 3 studien - som de selv har godkjent - ikke er designet bra nok til å verifisere effekt som tiltenkt. Dette er en studie som startet for 1 år siden, hvor REPL ikke har noen mulighet starte på nytt.

Og da er vi tilbake til hovedproblemet. IOBT går tom for kapital hvis de ikke kan søke BLA nå. Og da vil det være vanskelig skaffe ny kapital.

Merck/Moderna er nok veldig interessert her. Men kanskje mest interessert i mRNA? og kanskje ikke så interessert i peptid baserte vaksiner? Tipper Moderna gjerne ønsker sin IDO/PD-L1 mRNA vaksine opp og frem. Fase 2 i advanced melanoma leser av sent 2027.

Men hva gjør Moderna i så fall med patentene som i utgangspunktet tilhører IOBT? Har de funnet svakhet i IOBT sine godkjente patenter som de tenker IO ikke vil klare å forsvare?

Det smarteste å gjøre akkurat nå for Merck/Moderna er å legge inn bud på 600-800% premium FØR FDA blander seg og FØR andre BP får snudd seg rundt og dermed ha problemet helt ute av verden.

600-800% premium gir en mcap i området 510-680 musd. Jeg tipper det er et bud som hadde blitt godtatt av aksjonærene i IOBT. Da vil Moderna/Merck ha BÅDE peptid vaksinen og mRNA vaksinen basert på de samme epitopene pluss patentene og kan gjøre hva pokker de vil. Bare gå helt loco å blåse av ~500-600 musd i multiple fase 3 trials for Melanoma, NSCLC og HNCC i to spann med Merck.

Burde være muligheter her for en Pembro v2.0 med samme tox som Pembro 1.0, men med høyere effekt en ipi + nivo og med nye 20 års-ish beskyttelse. Det vil kunne bli den beste dealen ever i historien gitt at dette også kunne dupliseres til andre indikasjoner med PD-L1 neg.

Men er de så smarte?

Eller vil de vente å se hvordan dette utspiller seg med FDA. Godkjennelse/ikke godkjennelse. Trøbbel med kapital/ikke trøbbel med kapital. Vente å se på validering av effekt. Vente å se om andre gidder stikke hodet frem. Kanskje gå den tidkrevende og dyre juridiske veien å sette patentene i tvil og kun satse på mRNA. Vente på at det dukker opp bedre kombinasjons terapier kanskje? (Her aner jeg ikke hva som eventuelt kan dukke opp som troll i eske).

Jeg vet hva jeg ville ha gjort med Merck/Moderna sin pengesekk her. Jeg ville tatt noen få prosenter ut av pengebingen, reist med kjappeste transport bortover til IOBT, slengt kuken på bordet og sagt “Here you go, take it or go bust”. Dratt hjem igjen og designet multiple fase tre studier i en helvetes fart. Fått Pembro v2.0 godkjent. Dratt kjappeste veien til Mar-a-Lago, slengt kuken på bordet og sagt “Her har du ‘art of the deal’, din nisse”.

Men blir Merck/Moderna gjøre det? Nei dessverre.

Blir de gjøre litt av det samme i en mye kjedeligere, men kanskje bedre stil? Burde i alle fall det!

(Så versågodt Moderna/Merck - historiens beste ROI ever er up for grabs).

2 Likes
#209

Ta inte mina egna uttalanden ifrån mig. Jag har inte någon aning om vilken tweet ni pratar om.

Nej, det är inte fel. Om man justerar för multiplicitet kan p-värdet endast minska.

Jag kan inte se att subgruppen är prespecificerad på clinicaltrials.gov. Jag hittar inte heller någon publikation som beskriver deras fas 3-studie.

Men, oavsett om subgruppen är prespecificerad eller inte, så håller det jag har skrivit. Något du enkelt kunnat googla upp om du istället för att vara inställd på att argumentera med mig ville veta sanningen.

Det är också intressant att du skriver ovanstående, samt nedanstående…

… vilket tyder på att du förstått principen (risk för slumpmässigt låga p-värden) på något plan, men samtidigt blandar ihop det med något annat (kovariater i coxregressionen).

Snälla, förvirra inte fler människor med statistiska villfarelser. Jag tror vi gott kan säga att du gjort nog av den biten redan.

#210

Snälla Lars, du skjønner vel også at du (kanskje i mye større grad) forvirret mange folk ved å lage så mye støy at det var helt umulig å faktisk finne det som var de virkelige problemene som UV1 hadde? For det som skjedde i Ultitrådene var jo at du tok opp alt som bekymra deg mellom himmel og jord, og deretter argumenterte rææva dårlig for dine bekymringer og ble tilbakevist på absolutt alt. Du var jo føkkings krakilsk, mann. Nevrotisk. Og det for det som – sammenlignet med svært mange andres investeringer (inkludert min) – trolig var en liten f*tteinvestering.

Og folk (som meg) ble mye sikrere i sin investering fordi du agerte som en retorisk enfant terrible og når påstandene dine ble plukket fra hverandre, en etter en, og du helt åpenbart ikke hadde kontroll på shiten din whatsoever, så ble vi mye sikrene i på at vi hadde screena for alle mulig føkkups og problemstillinger.

Men det hadde vi ikke. Vi var bare busy med å mate en jævla gjøkunge, i stedet for å lete etter de virkelig problemene. Så dumme var vi.

Jeg hadde ikke gjort en dritt forskjellig i Ulti-trådene, men jeg skulle blokka deg og brukt all tiden jeg brukte på å svare deg om alle de far out bekymringene dine til å i stedet lete etter eventuelle problemer med min egen investering. Kanskje det hadde gått bedre for meg da. Og jeg er nok ikke den eneste som tenker sånn, dessverre.

For å parafrasere Winston Churchill: Sjelden har så mange, gjort så mye, for så lite.

2 Likes
#211

Det där kan vara det mest patetiska, intellektuellt ohederliga, vidriga inlägg jag någonsin läs. Har du ingen skam i kroppen människa? Av alla skyller du på MIG. Stackars, stackars lille man. Ta ditt eget ansvar för dina misslyckanden.

Jag var den enda som kom med relevant kritisk problematisering. Hade jag inte kommit in i tråden hade ni suttit och circle jerkat varandra tills ni belånat hus och hem och slängt in frugan också. Jag kanske inte alltid var 100% accurate, och möjligen lite jobbig, men so what. Jag kunde erkänna mina fel och argumentera på ett hederligt sätt. Till skillnad från många andra. Gå och lägg dig.

#212

Nei. Det er jo direkte feil. Bare så jeg ikke er “lost in translation” - Hvis du prøver samme påstand på engelsk hva blir setningen da?

3 Likes
#213

Ja, det er direkte feil. I dette tilfellet: Om det blant de PD-L1 negative var overvekt av late stage i eksperimentell arm så vil p-verdien bli lavere (høyere signifikans). Om det var overvekt av early stage vil den bli høyere (lavere signifikans).

Men den vil altså bli nesten helt lik!

4 Likes
#214

Jeg skylder ikke på deg, jeg forklarer deg hvilken effekt du og din “argumentasjon” hadde på de fleste i de trådene. Det er to separate ting. Men selvfølgelig klarer du ikke skille, og setter i stedet opp en stråmann for videre argumentasjon (business as usual, m.a.o). Du skjønner virkelig ikke at alt rælet du klarte å komme med bare gjorde folk mye sikrere i sin sak når det ble motbevist? Du ser / forstår ikke mekanismen?

Jeg tar helt og fullt ansvar for mine egne føkkups, og en av dem var at jeg brukte mer enn 30 minutt av livet mitt på deg og det forkvaklede mentale universet ditt. Det hele kjennes mest som om man prøvde å være en barmhjertig samaritan, men så ble man så ble man dessverre bare så maksimalt distrahert av den retoriske gjøkungen som lå i grøfta og klynka selvmedlidende som en liten Sutros Sutros Gali at man ikke hørte eller kunne se lastebilene komme dundrende ned veien.

Hvis vi skulle kjørt en klinisk trial på selvinnsikten din, så ville HR vært på 1 og p-verdien vært på 0.94 (både justert og usjustert) for å si det sånn… Altså: Det som faktisk hendte var at du slang ut påstander i hytt og gevær som en retorisk gjøkunge, og brukte andres tid og mentale energi for å få dem motbevist, alt for å tilfredsstille din egen gnagende usikkerhet. Du skal liksom ha det til at du “gjorde det for andre”? Sorry mann, men den må til et sted ca. 100 km nord for Jokkmokk med.

Og erkjenne dine egne feil? Herregud, når du bomma / tok feil, så plukka du jo ut et enkelt ord fra en leddsetning og argumenterte videre? Ser du ikke det selv? Gå tilbake og les da. Jeg har faktisk aldri argumentert / diskutert med noen som er (for å bruke dine egne ord) så “intellektuelt uredelig” som deg. Men du skal ha det, du klarer å tvinge frem brekningsrefleksen hos nesten alle du skriver eller kommuniserer med, og det er jo en skill det også: Å klare å fremsette uriktige påstander på en så selvhevdende firkanta og gjennomgående ufyselig måte at man nærmest føler seg compelled til å svare deg ut (derav bildet om “den retoriske gjøkungen” som tvinger andre fugler til å gulpe opp mat til seg, hvis du ikke catcha bildebruken, noe jeg mistenker er tilfelle…).

4 Likes
#215

@Roc help me out here… och om Roc stämmer in här, säg förtusan inte att jag inte förklarade ordentligt. Jag har skrivit allt svart på vitt men ni vill inte höra.

#216

Understanding Multiplicity in Clinical Trials: Why Multiple Testing Matters

What is Multiplicity?

Multiplicity refers to the statistical problem that arises when multiple hypotheses are tested within the same study. Every time we perform a statistical test at the traditional 5% significance level, we accept a 5% risk of a false positive (Type I error). However, when conducting multiple tests, this error rate compounds dramatically.

Consider this: If you test 20 independent hypotheses at α = 0.05, the probability of at least one false positive finding is not 5% but actually 64% (calculated as 1 - 0.95^20). This inflation of Type I error is the core problem of multiplicity.

Why is This Problematic?

The implications for clinical research are serious:

  1. False discoveries: What appears to be a treatment effect may simply be random noise
  2. Irreproducibility: Studies with multiple uncorrected tests often fail to replicate
  3. Regulatory concerns: FDA and EMA require multiplicity adjustment for pivotal trials (FDA Guidance on Multiple Endpoints)
  4. Clinical decisions: False positives can lead to ineffective treatments reaching patients

Common Sources of Multiplicity

  • Multiple primary endpoints
  • Secondary and exploratory endpoints
  • Subgroup analyses
  • Interim analyses
  • Multiple dose comparisons
  • Multiple time points

Methods for Multiplicity Correction

1. Bonferroni Correction

The simplest but most conservative approach: divide α by the number of tests (m).

  • Adjusted significance level = 0.05/m
  • Example: Testing 10 subgroups → each needs p < 0.005 for significance

2. Hierarchical Testing (Fixed Sequence)

Pre-specify a testing order. Only proceed to the next test if the previous was significant.

  • Preserves α = 0.05 for each test
  • Requires strict adherence to pre-specified hierarchy
  • Useful when endpoints have clear priority

3. Holm-Bonferroni

A step-down procedure less conservative than Bonferroni:

  • Order p-values from smallest to largest
  • Test sequentially with decreasing stringency
  • More powerful while maintaining strong control

4. Hochberg Procedure

A step-up procedure that can be more powerful than Holm when test statistics are independent.

5. False Discovery Rate (FDR) - Benjamini-Hochberg

Controls the expected proportion of false positives among all significant results.

  • Less stringent than family-wise error rate methods
  • Particularly useful for exploratory analyses

6. Gatekeeping Strategies

Divide hypotheses into families with logical relationships.

  • Primary family must succeed before testing secondary family
  • Allows recycling of α between families

Important Distinction: Multiplicity Adjustment vs. Covariate Adjustment

It’s crucial not to confuse multiplicity adjustment with covariate adjustment in regression models:

Multiplicity Adjustment:

  • Addresses multiple hypothesis testing
  • Controls Type I error inflation
  • Changes significance thresholds or p-values
  • Example: Bonferroni correction when testing 5 endpoints

Covariate Adjustment (e.g., in Cox Regression):

  • Controls for confounding variables
  • Provides more accurate treatment effect estimates
  • Adjusts hazard ratios for baseline imbalances
  • Example: Adjusting for age, stage, and PD-L1 status in survival analysis

These are completely different statistical concepts addressing different problems. You can have a study with covariate-adjusted analyses that still requires multiplicity adjustment if testing multiple hypotheses.

Practical Recommendations

  1. Pre-specify in the Statistical Analysis Plan (SAP) which analyses are confirmatory vs. exploratory
  2. Limit the number of primary endpoints - ideally just one
  3. Use hierarchical testing when endpoints have natural priority
  4. Report both adjusted and unadjusted p-values for transparency
  5. Consider clinical relevance, not just statistical significance

Regulatory Perspective

Both FDA and EMA have clear guidance on multiplicity:

Conclusion

Multiplicity is not just a statistical technicality—it’s fundamental to the integrity of clinical research. While adjustments reduce power to detect true effects, they’re essential for maintaining the credibility of positive findings. The key is thoughtful study design that minimizes unnecessary testing while preserving the ability to answer clinically important questions.

Remember: A p-value of 0.006 means very different things if it’s from the only test performed versus one of 20 exploratory analyses. Plan accordingly, adjust appropriately, and interpret cautiously.​​​​​​​​​​​​​​​​

#217

@Laaarsas Please ikke lim in wall of text direkte fra AI.
Denne tråden var så fin og rydding inntil nylig. Og nå drukner tråden i tull.

In other news:
BiotechTV har intervju med IO i dag/kveld/natt. Jeg sendte dem (BiotechTV) en epost ang. patent og de svarte bokstavelig talt på sekundet :laughing:

Finnes det virkelig andre en meg i den store verden som faktisk bryr seg om dette?
Vi får se.

Det er også news på patent siden. Blir å mekke et innlegg i løpet av helga.

2 Likes
#218

Nei, lurer du på hvorfor eller? Skjønner du faen ikke at måten du går fram på utelukkende gjør at du ikke blir hørt? Skjønner du ikke at selv om du kanskje oppnår en slags form for klarhet, så skaper du bare forvirring for absolutt alle andre?

Å ha deg (og dine behov for selvhevdelse) i tråden er som i sitte i en livbåt midt ute i Atlanteren uten å vite hvor mange dager det er til land mens du remjer skriker hyler drikker doble vannrasjoner og spiser triple matrasjoner fordi du av en eller annen grunn har internalisert mantraet fra L’Oreal-reklamen “because I deserve it”. Newsflash: Du fortjener det ikke Lars. Deg og ditt går nesten alltid på bekostning av absolutt alle andre. Få det inn i skallen din.

Jupp. Og som alltid: Helt fette uvesentlig tull. Ender som regel med at Lars er sånn “ja, men jag hadde då ret, fordi p-värdet ju var 0,0004 från värdien ni estimerat, og desuten var det inte det jag mente i början”.

Lars: Ta å rull inn det inn det føkkings selvhevdelsesbehovet ditt og gå å plag noen andre med det. Vi prøver å konsentrere oss om viktig shit her, og du bidrar ikke whatsofuckingever (selv om du dessverre øyensynlig lever i illusjonen av at du gjør det).

1 Like
#219

Hadde glemt at din MO når du blir tilbakevist bare er å justere seg til at du egentlig mente noe annet.

Det denne diskusjonen startet altså med var at du skrev “Jag vet inte om du förstår att det endast är ett nominellt p-värde, inte ett justerat”. Å justere en p-verdi (og HR!) betyr kovariat justering. Og så svarte jeg deg på at dersom man gjør det, så får man i dette tilfellet helt sikkert nesten samme resultat.

Nå er det altså Multiplicity Adjustment du liksom mente i første instans. Multiplicity Adjustment handler om hvordan man designer en studie ved at man fordeler risikoen for en type 1 feil på flere endepunkter og ender opp med (som AI en forteller deg) høyere terskel for signifikans - det er ikke noe man justerer en HR og p-verdi med i etterkant! En HR=0.54 med p-verdi 0.006 er klinisk relevant og milevis signifikant uansett hvordan du snur og vender på det.

Og det er ikke sånn at her snakker man om en drøss med subgrupper. PD-L1 status er den desidert viktigste biologisk definerte subgruppen. Det ville absolutt alle ment også forut for resultatet

2 Likes
#220

Frontrunning av dette vi ser i førhandelen?

Veldig kult at du sendte dem en e-post! Var det et ferdig formulert spørsmål? Er det CEO eller andre som stiller?

1 Like
#221

Ser enkelte peker på denne som en mulig forklaring på akkurat det:
“Randomized trials are not always needed to approve medical products and this approval is proof of that philosophy,” said Vinay Prasad, M.D., M.P.H., Director of the FDA’s Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) .
(fra gårsdagens FDA news release).

Fikk ikke tid til å formulere mye siden intervjuet er nå i dag (med CEO ja).
(dvs. jeg visste ikke om det før nå i dag og rakk dermed ikke forberede veldig mye).

Jeg fisket etter interessen og det var det vist, Også fulgte jeg opp med noe mere kontekst. Aner ikke utfallet. Men siden BiotechTV var veldig på hvilken vei potensiell patentstrid er så kan det hende det dør ut, fordi det er Moderna som er i mulig konflikt. Ikke IO. Og det kan tenkes at det ikke er aktuelt å kommentere noe som helst da.
(Hadde vært annerledes hvis det var andre veien).

Men jeg gir meg ikke, om jeg så er den eneste i universet som bryr seg.

2 Likes
#222

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-immunotherapy-recurrent-respiratory-papillomatosis

Ser REPL er opp 13%-ish også, og de fikk jo CRL for under en mnd siden.

2 Likes
#223

Sånn angående den FDA-meldinga, så kan man jo bite seg merke i dette:

“With an estimated 1,000 new cases diagnosed annually in the U.S., RRP represents a rare disease with significant unmet medical need.”

og:

“The approval is based on results from a single-arm, open-label trial evaluating Papzimeos in adult patients with RRP who required three or more surgeries per year”

Så veldig få med denne typen sykdom + ekstra inklusjonskriterier, derav også vanskelig å kjøre en fullskala fase III.

Og IO har jo en randomized trial, uansett. Men filosofien bak her vil kanskje bety noe for de med malignant melanoma som er PD-L1 negative?

1 Like
#224

Vet ni vad, jag har inget självbekräftelsebehov jag måste fylla. Jag har försökt att framföra den mest centrala poängen gällande resultatet från studien. Om ni väljer att avfärda mig helt och hållet av vilka skäl ni än finner, varsågoda. Jag skulle dock uppriktigt tycka synd om andra, även om er här som varit aktiva nu, om ni förlorade mer pengar pga felaktiga tolkningar. Det finns såklart en chans att resultaten kan leda någon vart. Ni tolkar dock resultaten felaktigt, vilket gör att ni kommer göra en felaktig riskbedömning. Jag har inget mer att säga här och kan väl inte annat än önska er lycka till.

#225

Jag måste dock svara på detta, för det är för orättvist att det kan få stå oemotsagt:

Ovan skriver jag klart och tydligt vad jag menade från första början.

#226

:sob: :pleading_face: :see_no_evil:

Er du fullstendig blottet for selvinnsikt mann? 100%? Krangler og flisespikker om alt som ikke er relevant for en investering, men bare handler om ditt eget ego?

Du forstår ikke at det faktisk skjer ting også når du ikke er i rommet? At vi har diskutert alle farene i lukkede forum (hvor du ikke ville betale for å delta) eller i private chatter? Du tror virkelig du er en slags reddende engel? Hva faen for noen megalomane tanker er det du har om deg selv?

Men igjen, du skal ha det: I stedet for at vi (i dine ord) satt og circle jerket hverandre, så klarte du på et magisk vis å få alle til å sitte å jerke deg og den usikre kuken din i et slags forgjeves forsøk på å få den erigert, og det var en stk føkkings sisyfosoppgave. Du jobber ikke i et steinbrudd hvor du må motivere folk til å rulle store steiner opp en bratt bakke vel?

Uansett, siden du er så rørende bekymret for andres økonomiske ved og vel:

For hver gang du skriver her nå, kjøper jeg 500 stk IO Biotech-aksjer. OK?

3 Likes
#227

:heart::heart::heart: You do you. Ha en fin sommar! :sunny: :sunny::sunny: