Hej, jag insåg att jag inte skrivit klart alla svar, det följde med lite av mina egna anteckningar om anteckningen, så att säga. Postar snart allting igen när det är klart, var inte orolig 
3 Likes
Var hittar du info på den länkade sidan att data kommer först 2027?
1 Like
Är det säkert då att det inte kommer någon effektdata förrän 2027? Typ någon intermediär avläsning eller liknande?
Här är frågorna jag ställde och svaren jag fick såsom jag tolkade dem. Jag pratade med Maryann Cimino, Director of Investor Relations & Corporate Communications, och Amy Sullivan, CFO. Båda jobbar i USA i den amerikanska delen av företaget.
- Q: Is the primary endpoint of PFS landmark-driven or event-driven? How will the endpoint be measured? How many events do you need for readout? Do you know how many events that have occured by now?
A: studien är eventdriven. De har ej tillkännagivit hur den kommer mätas (t.ex. mPFS eller HR), men planerar att meddela detta till marknaden nu under H2. Därför kan de ej svara på hur många events som behövs för readout eller hur många som har skett nu, de är blindade för all data.
1,5. Q: What is the goal of the study? Is it to beat all first line options for advanced melanoma, or is it to be non-inferior to ipi-nivo in terms of efficacy, but with less toxicity?
A: lägsta ribban är att ha samma efficacy som nivo-ipi, och då såklart visa lägre toxicitet. Men de hoppas på/förväntar sig bättre efficacy tolkar jag det som.
- Q: Was the 80 patients added because it takes longer than expected for PFS-events to occur? Was it done to increase the power of other endpoints as well? If not, why do you need to shorten the time to readout? When do you expect readout of the primary endpoint now compared to before the decision about addition of 80 patients?
A: de är blindade för all data och lade ej till patienter för att för få events har skett eftersom de inte vet detta. Man lade ej till fler patienter för att få mer power till andra endpoints, även om detta såklart blir en positiv följdverkan också. De har interna estimat för när endpoint ska nås, men planerar ej att meddela marknaden detta.
Kommentar: utifrån detta är det väl rimligt att anta att endpoint PFS kommer mätas som HR - medianen tar ju lika lång tid att nå hur många patienter man än har, men om man behöver en kritiskt massa av events så får man detta snabbare om man lägger till fler patienter. Håller ni med?
Jag har läst någonstans att de förväntade sig readout av primär endpoint i april 2025. De sa dock nu när jag frågade att de inte har något estimat för när de ska nå primär endpoint. Jag tycker dock inte riktigt jag fick svar på varför man lade till fler patienter. För att budgeten ska räcka längre? För att hinna före Moderna(se nedan)? Vad tror ni?
- Q: How can OS not be the primary endpoint in IOB-013/KND18 (the phase III study)? Does it now have to be OS in a phase III oncology trial? Can PFS alone be enough for an approval?
A: de säger att de har pratat med FDA och att det inte ska innebära några problem för ett eventuellt godkännande.
- Q: How long was the database lock period before the decision was made to include 80 more patients?
A: de är blindade för datan och vet ej detta.
- Q: What effect sizes do you need for statistical significance for the primary and secondary endpoints (especially ORR) in your phase III melanoma study?
A: här säger de bara att ORR behöver vara ”clinically meaningful”, vilket ju är lite kryptiskt. De säger att de kanske kommer ge mer info om detta under H2.
Kommentar: när jag räknar på det, får jag fram att de måste nå en ORR på 56% för att uppnå statistik signifikans med p<0,05. Jag räknar med denna Chi Square calculator Chi Square Calculator - Up To 5x5, With Steps och jämför med 45% ORR för pembro från KEYNOTE-001 (kanske är en för konservativ benchmark?): 86/190=ca.0,45. Jag får då fram att så det behövs en ORR på 56% och 106 responser i experimentarmen: 106/190=ca. 0,56. Verkar det stämma?
- Q: I read that the first patient was treated 2022-05-18. 2023-06-14 you reported that 225 patients had been recruited. Does that equal 225 patients treated? Has the recruitment increased in a linear fashion? Could you provide recruitment data?
A: siffran 225 borde motsvara antalet behandlade patienter. Rekryteringen har ej skett linjärt. Om man kollar deras PM om ”clinical activation updates”, så kan man korrelera hur många sites som aktiverats med antalet rekryterade patienter. Aktivering gick långsamt initialt pga pandemin och snabbades sedan upp, så grafen över patientrekrytering borde vara en konkav linje.
- Q: Are your patient demographics comparable to the benchmark studies with pembro monotherapy? Can you share any information about patient demographics except for inclusion criteria?
A: de är fortsatt blindade och kan inte säga något i nuläget, men ser inga skäl att karakteristika borde skilja sig från motsvarande pembrostudier.
Kommentar: i deras fas I melanomstudie var dock 87% ECOG 1, vilket borde vara onormalt högt för en fas III och kan innebära falskt bra resultat till viss del.
- Q: Are there any analysts covering your stock?
A: Det finns fem stycken, som jag tror står listade någonstans på deras hemsida. De ska maila mig denna info också. Inga är dock publika verkar det som.
8.1 Q: What happened to the 108 patient study in NSCLC IO102-012/KEYNOTE-764? Can I see the data?
A: de ska återkomma om detta.
- Q: Why do you consider the NSCLC data encouraging? Compared to benchmarks, you don’t really match up in terms of ORR (44% ORR in the NSCLC cohort from what I can see, vs >60% in benchmarks).
A: detta är framförallt pga att de anser att de har hög Disease Control Rate.
Kommentar: i real-world studien PEMBREIZH verkar man sett ORR på 57% och DCR på 71%. Nu ligger IOBT på ORR 44% och DCR på 100%. Oroande är att ORR ligger på ungefär samma nivå som när man bara använde IO102. Om man dock ska försöka se saken från den ljusa sidan, kan man säga att man var ”nära” en ORR på 78%. Detta om de två patienterna med tumörminskning som närmade sig 30% kommit över denna gräns, samt att patienten med ca 40% tumörminskning ej haft andra tecken på progress (se nedan). Då hade 7/9=78% haft OR.
I KEYNOTE-024 verkar Time To Response varit 2,2 månader (CI 1,4-8,2 mo), alltså mycket nära de 9 veckor som varit intervallet mellan behandling och radiologi i aktuell basket trial. Jag tolkar det som att upp till ca hälften av alla responser kan alltså inte ha skett ännu. Om man fortsatt är positiv kan man få hoppas att fler patienter kommer kunna ta sig under 30% minskning vid nästa radiologi. Vad säger ni?
- Q: For the NSCLC cohort you reported, the patient 3401-011 55 looks like he/she had the best response of up to 40% decrease in lesion size, but is still labeled a PD. Why is this?
A: jag förstår detta som att target lesion minskat ca 40%, men att man har sett andra tecken på progress, tex ny metastas.
- Q: To what degree is IDO and PD-L1 expressed in the tumour/TME in melanoma, NSCLC, SCCHN and UBC?
A: de ska återkomma med info om detta.
- Q: What other competitors work with IDO and/or PD-L1 as a target for immunisation?
A: moderna har tydligen ett vaccin, MRNA-4359, som ska leda till uttryck av IDO och PD-L1. Jag tror ej det finns några effektdata ännu. De verkar vara i fas I/II.
Kommentar: detta tror jag är ett mycket stort problem. Detta kan jag tänka mig är ett viktigt skäl att kursen står så pass lågt. Jag vet ej när readout kommer. Om denna är tillräckligt positiv kanske det kan leda till en lansering direkt? Med andra ord: jag vet inte hur stort IO Biotechs försprång är, om de nu har något försprång överhuvudtaget.
Något som jag tycker är mycket oklart, är hur patentsituationen ser ut här. Vad händer om båda får bra resultat i sina studier? Vem kommer ta flest marknadsandelar? Om t.ex. Modernas vaccin är billigare eller har andra fördelar, kanske det kommer att konkurrera ut IO102/103. Om dock IO Biotechs fas III får bättre resultat än Modernas, kanske de kan få större marknadsandelar. Men vad händer om det blir tvärtom?
Det känns för övrigt väldigt ”orättvist” att Moderna bara kan ”stjäla” all IO Biotechs grundforskning och kommersialisera den. Hur kan patentet inte skydda mot detta? Kan Moderna göra samma sak för alla peptidbaserade vaccin? För t.ex. Ultimovacs vacccin också?
- Q: When will the next update from the basket trial come and what cohort(s) will be evaluated then?
A: de kommer nog i höst. Antagligen först från NSCLC-kohorten, sedan HNSCC. UBC kommer sist men förstod det som att denna kan dröja till nästa år.
Generella kommentarer:
Konkurrensen från Moderna oroar mig ordentligt. Dessutom oroar mig datan från NSCLC som visar att IO102/103 verkar ha ungefär samma effekt som placebo. Jag har läst flera publikationer om IO102 och IO103, och efficacy har varit mycket tveksam. Det är bara i den lilla melanomstudien man lyckades få meningsfull effektdata. Det finns inga andra kliniska data som jag hittat som stödjer att IO102/103 tillför någon effekt till pembro. Var melanomstudien bara slump, typ 1-fel? Jag tror att uppdateringarna från basket trial-kohorterna kommer att vara mycket vägledande. Jag kommer inte våga betta mycket på detta företag om man ej visar bra data i basket trial före fas III interimanalysen om ett år. Och så måste jag få klarhet i konkurrensfrågan från Moderna.
Vad är era tankar om allt detta?
9 Likes
Jeg mener, uten at jeg fant sitatet på to minutter, at UV1-peptidene er beskyttet mot utrykk via mRNA.
(UV1 er spesielle sekvenser fra telomerase, så andre sekvenser kan så klart benyttes av moderna)
Kanskje er ido-vaksinen fra moderna også andre sekvenser?
Det er ikke sånn at det bare er å vaksinere, vaksinen må teoretisk også være immunogen og gi relevante t-celler som ikke lett tillater t.ex antigen escspe
Jag förstår inte riktigt, menar du att UV1 är skyddat mot mRNA-konkurrenter eller att det inte är skyddat?
Jag vet inte exakt vilka sekvenser MRNA-4359 har, och det är klart att det kan vara skillnad i effekt av MRNA-4359 och IO102/103. Vilken som är bäst vet vi dock inte. Det bästa hade ju förstås varit inte det inte fanns någon konkurrent alls. Tycker fortfarande allt detta är märkligt ur ett patentperspektiv.
Det går ikke an å patentere det å ha (deler av) hTERT eller IDO som antigener i vaksiner, men man kan patentere de konkrete peptidene. Og de peptidene som genereres av Moderna sin vaksine skiller seg derfor helt sikkert fra IO Biotech sine. Hvilken som evt. fungerer eller fungerer best vet vi ikke ennå. IO Biotech har en mektig konkurrent i Moderna, men de ligger altså mange, mange år bak i løypa foreløpig når Moderna altså først nå starter en fase 1 dose-eskalering, mens IOBT snart har rekruttert ferdig en fase 3.
Det ska då median time to response här.
Dette synes jeg er et interessant spørsmål. Studien leser av ved forhåndsbestemt antall PFS (Lik Ultimovacs sitt Initium studie). Jeg tror ikke de endrer inkludering basert på power, men at det er på grunn av tidslinjer. Og da blir spørsmålet hvilken tidslinjer? De har Interim med mulighet for AA uansett neste sommer, samtidig som runway er til Q3-24. Selv om de øker antall fra 300 til 380 (+27%) så endrer de ikke tidslinje for LPD (Utgangen av 23).
En morsom øvelse er å se hva en 27% økning siste 6mnd. av pasienter i Ultimovac’s melanoma studie ville ha gjort med antall events i kontrollarmen. Og med @polygon sin metode så endrer antall eventer seg fra 42 til 55 basert på dato 1. juli. og ville dermed (teoretisk) endret datoen for avlesning betydelig.
Veldig spekulativt, men kan det være de vil prøve å nå antall events før de må hente kapital?
Edit: Etter å ha tenkt litt gjennom tror jeg ikke det er mulig å nå en avlesning før interim selv om rekrutteringen øker. Det blir for kort tid.
Det hadde uansett vært interessant hvis de kunne åpne litt opp om hvordan studie designet er.
IOBT gjør et stort nummer av tox for Ipi+Nivo, og kombinasjonsbehandlingen er tøff. Får de samme resultat med mye mindre tox så er det klart bra. Og enda bedre hvis de slår Ipi+Nivo. Tidlig resultatene er imponerende med 50% CR, så resultatene fra studien blir spennende.
Her følger jeg deg ikke helt. Selskapet har ikke meldt om status på rekrutterte bortsett fra FPD og nå 225 pasienter (så vidt jeg vet). Det er riktignok mulig å “tracke” endringene av aktive sites via Clinical Trials - noe jeg har gjort - men det har liten verdi. Om noe kan man kanskje se sånn ca. når rekrutteringen starter for fult. Det tar en stund fra FPD til rekrutteringen er “on track”.
Synes det er veldig interessant at Moderna går etter IDO og PD-L1 i solid tumour. De må ha tro på at dette virker. Men som skrevet over så er det neppe samme peptidene som IOBT benytter. IOBT vil kunne bekrefte dette.
Ellers takk for at du delte. Gode spørsmål. Jeg vil også avvente mer data som de kommer med i H2.
3 Likes
FPD=First Patient Dosed?
LPD=Last Patient Dosed?
Gällande rekryteringen: jag kan inte säga mer än att de inte kunde delge detaljerad rekryteringsinformation, annat än att aktiveringen av sites skett typ “exponentiellt”, och att den faktiska patientrekryteringen följt ungefär denna utveckling.
Er vel en normal prosess, hvor pasienter rekrutteres med en viss delay mot åpningen av sites, og så med en decline på slutten ettersom sites stenger når de har rekruttert det kontraktsfestede antall pasienter.
1 Like
Jag försökte kolla lite på hur sannolikt det var att de pat som har ca. 20% tumörminskning i NSCLC-kohorten skulle uppnå PR på nästa CT. Jag hade dock svårt att hitta någon bra studie om detta som passade IOBT:s population (PD-L1 high NSCLC). Vad tror ni? Är det rimligt att anta att åtminstone en av dem kommer nå PR?
Yes. Denna CT är gjord efter 9 veckor förstår jag det som
Det er jo spennede å se hvor lenge kreftvaksine evt. har effekt ja. Og der er det jo god grunn til å tro at nettopp de antigener som IOBT og Ultimovacs baserer seg på har en fordel over persontilpassede antigener her. Vi vet fra at immunresponsen kan måles i mange år, men den kliniske effekten har vi jo ikke noe data på ennå.
Dersom dette er basert på bilder etter bare 9 uker, så er jo det veldig tidlig?
Det borde nog kunna anses vara ganska tidigt. Jag tänker att det finns chanser att responsen ser bättre ut vid nästa CT, men omvänt kan också hända.
En annan fråga om tillägg av de 80 patienterna: borde inte tillägget även öka power för den primära endpointen, förutom att denna kan komma att avläsas snabbare? Detta är ju positivt i sådana fall.
1 Like
Slik jeg har oppfattet fase 3-studien til IOBT, så er interim ORR i samtlige pasienter, mens primærendepunktet er PFS av et predefinert antall eventer. Jeg vil ikke tro de endrer designet (antall eventer) for primærendepunktet med det økte pasientantallet, men at dette kun gjøres for å nå avlesningstidspunkt tidligere.
1 Like
Men x antal events av 380 borde väl ha större statistisk signifikans än x antal av 300? Antalet events är oförändrat.
Nei, jeg tror ikke det. Man når antall eventer tidligere, men signifikansen i den forskjellen man har mellom plottene for kontroll og eksperimentell vil teoretisk sett være like i begge tilfeller.