Vet du, jo mer jeg leser på børs, jo flere hjertebarn får jeg. 
NANO tror jeg er enormt sterk i forhold til lav risk og fremdeles høy reward. Registrerer NANO prises av mange i tro på DNB sin 45% LOA som er 1 år gammel. Mye vann under broen siden den gang.
Har ikke tradingpotten min i NANO, men oppriktig fremstår den som en av de sikreste plasseringene for kort tid. Langsiktig får stå i fred og ferdig med det 
3 Likes
Helt enig og smått utrolig spør du meg. Derfor jeg akkumulerer jevnt og trutt nå på disse “gi bort” prisene 
2 Likes
Sett opp i mot disse artiklene med tanke på duration of response og quality of life er jeg optimistisk ihverttfall:
4 Likes
Du vet du sitter i NANO når du får opp reklame for ASH når du skal ta Ookla speedtest… 
7 Likes
Interessant artikkel!
Ja @studenten86 vil tro LOA er mye høyere nå enn for ett år siden, så den vil nok oppdateres nå i år ifm Nanos Q3/ Ash eller noe-vil nok også se en reprising da vel?
Topp 50 er nå på eksakt 51% eierskap. Ingen særlige bevegelser som er verd å nevne.
OP-054
Involvement of cell cycle checkpoints in the therapeutic efficacy of 177Lu-lilotomab in non-Hodgkin B-cell lymphoma
A. Pichard1, A. Courteau2, S. Marcatili2, G. Cartron3, I. Isabelle Navarro-Teulon1, A. Repetto-Llamazares4, H. Heyerdahl4, M. Bardiès2, J. Dahle4, J. POUGET1; 1IRCM/INSERMU1194, MONTPELLIER, FRANCE, 2Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse, TOULOUSE, FRANCE, 3Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier, MONTPELLIER, FRANCE, 4Nordic Nanovector ASA, OSLO, NORWAY.
Abstract
Aims To elucidate the mechanisms of action of radioimmunotherapy with 177Lu-labeled lilotomab (Betalutin®) directed against the CD37 receptor on non-Hodgkin lymphoma (NHL) B-cells, we have developed a radiobiological approach that discriminates between the cytotoxic effects of unlabelled antibodies and of radiation. Comparison was done with 177Lu-rituximab.
Materials and methods.
In vitro, Ramos (Burkitt), DOHH2 (follicular) and Rec-1 (mantle) lymphoma cell lines were exposed for 18 hours to increasing activities (0—6 MBq/mL) of 177Lu-rituximab, of 177Lu-lilotomab, of the non-specific 177Lu-cetuximab or to unlabelled mAbs (0-40µg/mL).
A radiobiological model considering the contribution of cytotoxic effects of 177Lu (radiation only) and of unlabelled antibody (mAb only) to the cytotoxicity of 177Lu-mAbs was established.
We next investigated in which B-cell NHL subtypes 177Lu-lilotomab would be the most efficient and how biological (genetic background, cell cycle, apoptosis) and/or physical (tumour absorbed doses) parameters could affect the final therapeutic outcome.
In vivo, mice bearing subcutaneous Ramos or DOHH2 tumour xenografts, were treated at MTA of 177Lu-mAbs and tumour growth was monitored. Organ and tumour absorbed doses were determined according to MIRD formalism.
Results.
We showed in the three lymphoma cell lines that unlabelled rituximab was more cytotoxic than lilotomab. When antibodies were radiolabeled, 177Lu-lilotomab was as cytotoxic as 177Lu-rituximab in the radiosensitive DOHH2 cells, but not in the most radioresistant Ramos cells.
The higher response to 177Lu-lilotomab in DOHH2 cells than in Ramos cells was mainly mediated by lack of G2/M cell cycle arrest followed by strong induction of apoptosis in DOHH2 cells. Inhibition of signal pathways involved in cell cycle control radiosensitized Ramos cells. These results were supported by in vivo data. 177Lu-lilotomab was as efficient as 177Lu-rituximab in Ramos tumour xenograft models only if tumour absorbed radiation dose was increased over a certain limit. Conversely, in DOHH2 tumour xenografts, 177Lu-lilotomab was as efficient as 177Lu-rituximab for similar absorbed radiation doses, although lilotomab was less efficient than rituximab.
Conclusion.
A radiobiological approach identified the parameters determining 177Lu-lilotomab therapeutic efficacy in different subtypes of lymphoma.
@Boykie - har du sett denne? Hva har de egentlig undersøkt her?
edit: Dette er et av abstraktene som skal presenteres på EANM’17
greide ikke tyde det der jeg. Positivt?
En rundown av dette hadde vært verdsatt fra min side.
Noen som vet om det vil komme mer investorvennlig info(i form - dette var komplisert for ikke-medisinere) fra NANO rundt dette under eller rett før fremlegget?
Vil uansett tro at neste radium podcast kan gi oss noen drypp. Det skal vel komme en episode denne uken?
Ja, jeg kan prøve å se over abstraktet. Var det noe spesielt du lurte på eller var det abstraktet generelt?
2 Likes
Jeg tar gjerne i mot dine betraktninger generelt rundt abstraktet.
2 Likes
rimelig udramatisk teknisk i det siste:
1 Like
Jeg er ikke noen ekspert på radiobiology og cellsyklus, abstraktet gir også veldig begrenset med informasjon, men jeg tror jeg tar essensen i funnene.
Ifølge introduksjonen har studien prøvd å undersøke mekanismen (mechanism of action) for Betalutin mot NHL, altså hva som får RIT mot CD37 til å drepe NHL B-celler. For å undersøke dette de benyttet seg av en radiobiologisk fremgangsmåte, som ifølge dem, makter å skille mellom cytotoksisk effekt fra antistoffer og stråling.
In vitro har de eksponert ulike kreftcellelinjer i 18 timer for ulike doseringer av ulike varianter av anti-CD37:
- (0—6 MBq/mL) of 177Lu-rituximab
- 177Lu-lilotomab
- 177Lu-cetuximab
- unlabelled mAbs (monoklonale antistoffer) (0-40µg/mL)
Ved hjelp av dette har de klart å bestemme hvor stor andel av den cytotoksiske effekten som stammer fra stråling og hvor mye som stammer fra antistoffene. Antar de har sammenlignet cytotoksisk effekt med og uten radioaktiv isotop for å beregne hvor stor andel av den cytotoksiske effekten som strålingen står for.
Videre har de undersøkt in vivo, hvilken av NHL subtypene som 177Lu-lilotomab (betalutin) er mest effektiv mot og hvordan ulike parametere, eksempelvis cellesyklus eller tumor absorbert dose, påvirker terapeutisk effekt. Dette er gjort gjennom in vivo forsøk, der de har behandlet mus med tumor xenograft, med ulike former for 177Lu-mAbs (177Lutetium linket til ulike antistoffer)
Ifølge studiene er Rituximab mer cytotoksisk enn lilotomab, mens 177Lu-lilotomab var like cytotoksisk som 177Lu-rituximab i radiosensitive DOHH2-celler, men ikke i de mest radioresistente Ramos cellene. Forskjellen mellom DOHH2-celler og Ramos celler forklares ved forskjell i cellesyklus. Nærmere bestemt at DOHH2-celler mangler G2/M arrest etterfulgt av sterk induksjon av apoptose (cellulært selvmord). Disse funnene ble videre styrket ved at modulering av cellesyklus kontroll førte til resensitivisering av Ramos celler mot radioterapi.
Disse funnene ble også støttet av in vivo data. 177Lu-lilotomab var mindre effektivt enn 177Lu-rituximab i Ramos tumor xenograft modellen. Vil tro 177Lu-rituximab er mer effektivt mot Ramos celler siden rituximab sin cytotoksisk effekt kan kompensere for nedsatt effekt fra stråling. Ettersom lilotomab er mindre cytotoksisk enn rituximab kompenserer ikke lilotomab i like stor grad som rituximab. I DOHH2 tumor xenograft hadde 177Lu-lilotomab og 177Lu-rituximab lik effekt på tross av at lilotomab alene hadde mindre effekt en rituximab alene.
Ut ifra hva jeg fant etter et kjapt søk i litteraturen virker dette å passe med tidligere litteratur innenfor emne. Forlenget G2/M har vært tidligere blitt visst å være assosiert med økt radioresistens. Det er for så vidt interessant at de har en potensiell mekanisme for hvorfor Ramos cellen er mer resistent mot Betalutin/stråling, men dette er nok langt i fra «groundbreaking», og jeg har vanskelig for å se hvordan dette skal påvirke utviklingen av Betalutin eller klinisk anvendelse. Samtidig er det aldri feil med mer kunnskap om en legemiddelkandidat.
Personlig syns jeg det ikke var et spesielt bra abstraktet. Jeg har vanskelig med å se en rød tråd i abstraktet. Forhåpentligvis vil poster gi mer utfyllende informasjon.
For de som er interessert er G2/M et sjekkpunkt i cellesyklus.
Cellesyklus kan man tenke på som livsyklusen til celler. Eukaryote celler som deler seg og dupliserer DNAet sitt går gjennom flere stadier, og det er dette som omtales som cellesyklus.
Korrekt celledeling er helt avgjørende, og derfor har cellesyklus kontrollpunkter mellom de ulike stadiene i cellsyklus. Dette lar cellen sjekke om alt ligger til rette for deling osv. Blant annet skal G2/M sjekkpunktet hindre celler å gå videre i cellesyklus ved skade på DNA. Ved arrest i G2/M pga. DNA-skade vil cellen prøve å reparere DNA-skaden. Om cellen klarer å reparere DNA-skaden avgjør om den får fortsette videre i cellesyklus eller gjennomfører apoptose (cellulært selvmord). Kort fortalt kan stråle-indusert arrest i G2/M beskytte celler mot stråleskade og dermed promotere overlevelse blant kreftcellene. Husk at dette er en veldig grov forenkling av selve systemet.
26 Likes
Hands down 
Takk for info og grafer. Skal vel være en presentasjon søndag, på eanm, også?
OP-012.
Kan resultatet brukes til screening for om pasienten vil ha en radiosensitiv tumor, eller er NHL = radiosensitiv så utbredt godtatt at det ikke vil ha noe for seg? Jeg tenker at det vil bli mer og mer screening ettersom tester og forståelse av mekanismer blir bedre. Ellers takk for en god gjennomgang.
Haha, dette er dagens 
Tommel opp ganger to til deg og din måte å framstille ekstremt vanskelig medisinsk terminologi til noe litt mer lettfattelig. Uvurdelig.
6 Likes
Takk for flott gjennomgang, Boykie!
Ønsker nødig å arrestere deg etter et så fantastisk bidrag, men det virker som om du ikke har fått med deg at rituximab er en antibody til CD20, og ikke CD37. Dette endrer jo en hel del på intensjonen bak, og selve konklusjonen til studiet. Rituximab (med eller uten radioisotop) er jo førstelinjebehandling for indikasjonene med alle NHL-subtypene benyttet i dette studiet. Altså, indikerer disse resultatene at CD37 kan være et vel så godt target som CD20 (om ikke bedre) for follikulært lymfom (DOOH2-varianten). At kald rituximab har en høyere cytotoksisk effekt enn kald lilotomab, mens isitopbunnet lilotomab har en høyere (strålings)effekt enn isotopbunnet rituximab taler dessuten positivt for en kombinasjon av 177Lu-lilotomab + rituximab. Dette har jo allerede nano vist i mus til stor suksess, og er i ferd med å teste klinisk. Studiet vi diskuterer her gir i så måte et innblikk i underliggende mekanismer, som kan forklare hvorfor denne kombinasjonen er så drepende effektiv.
9 Likes
Jeg er klar over at Rituximab binder til CD20. Jeg tok for gitt at dette var kjent ettersom Rituximab har blitt diskutert tidligere på forumet. Men jeg ser at det ikke kommer klart frem hvilke cellulære mål Rituximab og Cetuximab binder til. Dermed kan det ut ifra teksten virke som at samtlige antistoffer binder CD37. Det var ikke meningen.
Dette kan påvirke hvordan studien bør tolkes, men studiens hovedmål virker fortsatt og være undersøkelse av 177Lu-lilotomab sin terapeutiske effekt, ikke sammenligne CD37 vs. CD20.
Rituximab (uten radioisotop) er ikke førstelinjebehandling av NHL alene, men en del av førstelinjebehandling. Førstelinje er kjemoterapi kombinert med rituximab hos pasienter med positiv CD20-status. Eksempelvis CHOP-R.
Jeg ville vært forsiktig med å konkludere noe rundt CD20 vs. CD37, på bakgrunn av denne studien. De har kun sammenlignet cytotoksisk effekt in vitro samt terapeutisk effekt i xenograft tumor modell. De har også kun demonstrert at 177Lu-lilotomab har lik cytotoksisk/terapeutisk effekt in vitro/ in vivo, bedre effekt er ikke demonstrert. Det begrensede bevisgrunnlaget samt at det gjelder to spesifikke ARCs, med en spesifikk isotop, gjør at dette ikke nødvendigvis er overførbart til CD37 vs. CD20 generelt. Studien indikerer at antistoff mot CD37 er bedre egnet til å levere 177Lu enn antistoff mot CD20, noe som er støttet av tidligere studier som viste at ARC som binder CD37 internaliseres av cellen.
Kombinasjonen av Betalutin (177Lu-lilotomab) vil vel ha sterkere terapeutisk effekt siden den totale behandlingsbelastningen blir høyere. Likevel kan det jo tenkes, som du sier, at en kombinasjonsbehandling med flere angrepsvinkler vil ha bedre effekt mot mer hardføre tumores. Dette taler også for at Humalutin vil kunne ha bedre terapeutisk effekt enn Betalutin, ettersom den kimeriske formen av lilotomab alene har påvist cytotoksisk effekt i motsetning til lilotomab. Dette må likevel valideres i studier for at man skal være sikker.
Prekliniske forsøk med kombinasjon av Betalutin og Rituximab har vist en synergistisk terapeutisk effekt i daudi xenograft.
To artikler fra 2005 og 2006 viser at pre-behandling med rituximab og kombinasjonsbehandling med rituximab og stråling hadde synergistisk effekt. Rituximab førte til økt strålesensitivitet begge kreftcellelinjene de benyttet seg av. I tillegg førte Rituximab til at Raji celler med moderat radioresistens ble sensitiv mot stråling igjen.
Studie fra 2005:
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jrr/46/2/46_2_241/_pdf
Studie fra 2006:
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jrr/47/2/47_2_183/_pdf
Review om Rituximab mot B-celle derivert lymfoide neoplasmer:
http://mcr.aacrjournals.org/content/molcanres/early/2011/10/29/1541-7786.MCR-11-0154.full.pdf
Det er viktig å huske på at dette er funn fra in vitro studier. Likevel kan de gi muligens være med å belyse mulige mekanismer bak funnen i prekliniske studier.
8 Likes