Dette er ukjente faktorer for Paradigme enn så lenge, og er alfa omega i en eventuell samtale med FDA og eventuell tidlig filing (?).
Men ha også i mente at Nano kjørte to ulike doser inn mot interim, I tillegg endret de inklusjonskriterinene ved rundt 50-60 pax også, så datasettet er nok litt mer fragmentert
Jepp, er data (efficacy) gode nok, kan FDA tillate redusert sample size for filing, sånn som jeg forstår det (jeg vet at dette ikke er en planlagt interrimavlesning ifht FDA, men håpet er vel at god efficacy (primary endpoint) skal kunne gi Nanov et godt argument opp i mot FDA for å kunne file på lavere sample size).
Utdrag fra FDA’s “Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs…”
“The addition of interim analyses with stopping
rules for efficacy reduced the expected sample size and expected duration of the trial while
maintaining a similar probability of trial success, relative to a trial with a single analysis after
observation of a fixed total number of events”
https://www.fda.gov/media/78495/download
Og hvis terskelen er ORR på 40 %, så er det kanskje mulig å plotte nødvendig ORR PARADIGME må vise opp i mot sample size? Mei fikk file med 91 for “the primary efficacy population (PEP)” med ORR 70 %-ish. Nanov hadde vel ORR på 67% på tilnærmet PARADIGME-populasjon i LYMRIT 37-01.
Ja jeg vet, og dette kompliserer nok en del.
2 Likes
Hvordan kommer dette til å se ut når vi får resultatene på dette nå i Juli ? Tenker på at dem gikk bort ifra 20/100 doseringen og fortsatte bare med 40/15 ? Vil det være 40/15 som er i spill her nå ?
27.Aug 2020 var det Q2, og da var det 56 pax .
Nå i Juni 2022 har vi 108 pax. Dvs at det har kommet til 49 pax etter at dem gikk bort ifra 20/100.
Så deler vi disse 56 i 2 bolker(40/15-20/100) så har vi ca 77 pax som har fått dosen som kjøres videre med nå 40/15.
Er det da sånn at det er disse ca 77 pax med dosen 40/15 som dem kommer med vurdering av da ?
Dette er da mindre enn disse 91 fra Mei saken.?
Eller er jeg helt på jordet her ?
Siden FDA ikke ga noen innsigelser på at nano måtte rekruttere ytt ligere X antall pasienter ifb med at 20/100 armen ble lagt ned, så vil jeg tro at pasientene i denne armen også vil være med i beregningen når det kommer til effekt og bivirkninger. Det var jo hele narrativet til at de i det hele tatt skulle ta med 20/100. For å finne ut av om en høyere dose ville gi sterkere effekt målt mot såklart bivirkninger 
3 Likes
Er ikke en stor nok sample size nødvendig for å nå primary endpoint, og denne størrelsen er en ukjent faktor for oss?
Det er jo egentlig ganske enkelt å tenke seg, dersom du har en grense du må nå på ORR (f eks 40 %), og 106 pasienter har gitt ORR på 67 %, så kan du tillate deg at de siste 14 ikke viser noe effekt i det hele tatt og du er likevel skyhøyt (59 %) over grensa som er satt før du tør file. Det er selvfølgelig mange andre momenter som spiller inn også da (secondary endpoints, safety osv).
Mei hadde som plan å behandle 120, men ble enig med FDA om å file med PEP på 91. De visste da at de hadde en ORR på minst 53 %, dersom vi antar faktisk ORR på 70 % på de behandlede og 0 % ORR på de resterende 29. De behandlet likevel de siste 29 for å se på safety.
5 Likes
So what is the task of this Panel Board? to decide whether to apply with the FDA on the reduced amount of patients or not? Do you think that the Panel Board report can come any time not necessarily on 20th of July?
Panel: In order to fully protect the integrity of the study an independent evaluation of the data collected to date has been commissioned and will be analysed by an Independent Expect Panel
NANO: This information will then be used to determine the best path forward for the study.
2 Likes
108 − 56 = 52
Endret til 40/15 6.aug.
som betyr kanskje ca 54 pas 6.aug (?)
Isåfall blir regnestykket:
54/2 + (108-54) = 27+54 = 81
Jeg tror det blir nærmere sannheten.
Husk også på to ting
- Opprinnelig oppsett for Paradigme (før det ble endret til å teste ut begge doser) var single-arm i ca 85 pas.
- Oppsettet man startet paradigme med la opp til kun 65 pas i hver arm.
Det er selvsagt en risiko i å sette cut-off nå på færre pasienter, men jeg mener det er god grunn til å være optimistisk til denne avlesningen selv om dette nok kan oppleves farlig binært.
Det er også greit å vite at man opprettholder integriteten i studien ved at man bruker en uavhengig komite til å kikke i resutatene, noe som gjør det mulig å fortsette rekrutteringen.
16 Likes
Veldig fin nyansering, det hadde gått meg hus forbi.
7 Likes
Tett på den opprinnelige planen fra 2015
I tillegg kommer disse 21 pax en fra Lymrit 37-01 som ligger tett opp til Paradigme hva gjelder pasientpopulasjon
14 Likes
Jeg syns nå det er nokså overbevisende data gitt bivirkningsprofil.
1 Like
Jeg regner litt i det stille på dette. Det er sånn at hvis terskelen er satt til 40% i den statistiske planen for Paradigme, så kan du utlede hvor mange N du trenger for å bevise det, gitt ulike nivåer på ORR i studien. Foreløpig kan jeg si så mye at dette ser meget gunstig for Nanov. Tallet 85 pax som er nevnt av @TyrionIV er antakelig ikke tilfeldig. Styret vet nok hva de gjør når de sender en sånn melding. 130/120 pax er nok satt for å ha en betydelig buffer. I realiteten er det nok sånn at man trenger betydelig færre pasienter for å bevise effekt over terskelen på 40%.
11 Likes
Så ikke at du hadde skrevet det samme
Men hvorfor gikk man kun ned fra 130 - 120 etter endret inklusjonskritere og ikke lenger ned hvis man hadde så stor buffer?
2 Likes
Det var fredag, og FDA orket ikke regne på det;)
3 Likes
De trodde vel at det ikke skulle gå flere år å få inn en et par håndfuller med pasienter🤪
2 Likes
De slet jo i utgangspunktet med rekrutteringen…
1 Like
Det rekrutterte vel noe sånn som 10-14 pas per kvartal de tre påfølgende kvartalene etter reduksjonen til 120, så sånn sett var vel tanken å ta inn en god buffer for å minimere risiko ved filing og ha et solid datagrunnlag å gå til markedet med uten at det ville koste så mye ekstra.
1 Like