Jeg må få lov til å følge opp de gode spørsmålene og refleksjonene som @theobserver tar opp i dag. Han har som kjent fulgt selskapet lengre og tettere enn meg (og kanskje de fleste her), men her er mine refleksjoner etter den overraskende meldingen:
-
På grunnlag av den informasjon vi alle hadde offentlig tilgjengelig i forkant av den første meldingen i juni var det sannsynlig å forvente like gode resultater som fra forrige interim, som det igjen var sannsynlig at var like gode eller bedre enn Lymrit basert på uttalelsene selskapet da ga («extremely encouraging»). Det er slik jeg ser det.
-
La oss først rydde dette av veien: det er ingen her som har grunn til å føle seg som dårlige investorer fordi denne grunnleggende forventningen falt bort . Du er ikke dårlig investor fordi kursen stuper i biotek – det bedømmes bare ut fra hvilke undersøkelser du gjorde i forkant – og her er det ingenting som tyder på at Betalutin er et dårligere produkt – det alt handler om er i grunnen om de siste endringene i studieoppsettet og sammenfallet med covid gjorde at ballen ble spilt bort . Det er noe helt annet enn om selve produktet og teknologien er for dårlig.
La oss stupe inn i materien en gang til:
-
Vi har nå fått bekreftet at det er riktig på safety at resultatene ikke er dårligere enn Lymrit (og det er utmerket fordi det skiller Betalutin ut fra konkurrentene på måter man ikke skal undervurdere i en konkurransesituasjon). Dessverre er det altså ikke riktig på effekt . Og det er jo effekt det handler om, når du skal selge et så kostbart produkt.
-
Men: problemet her er at vi bare får vite at effekten er dårligere enn Lymrit – vi får ikke vite hvor mye dårligere. Og det er jo like viktig å vite. Kan caset reddes?
-
Og – viktig nok: de har altså ikke funnet grunnlag for å stanse studien – noe de måtte ha gjort av etiske grunner om det var veldig stor sannsynlighet for lav effekt (ellers ville de “forledet” pasienter bort fra andre behandlingtilbud, vel vitende om at deres pasienter trolig ikke ville ha virkning av behandlingen - og det går bare ikke).
-
Så det i seg selv gir jo en sterk indikasjon på at vi ikke snakker om et totalt havari i datasettet
-
Statistisk sett ville vel det også kreve 0 effekt på alle de nyrekrutterte etter forrige interim og det fremstår ikke utenfra som sannsynlig for meg ihvertfall.
- Og da må vi analysere den nye situasjonen som har oppstått i lys av de nye uttalelsene som er gitt, men også se etter sammenhenger fra hva de har kommunisert tidligere.
Jeg har brukt litt tid de siste dagene på å gå over alle webcastene fra Qs, alle presentasjonene, alle podcastene og alt annet offentlig tilgjengelig materiale fra interim avlesningen i 2020 og til i dag. Nå ser jeg for min del på følgende hovedspørsmål.
Jeg har ikke svar som jeg er fornøyd med ennå, men kan dele de betraktningene jeg har gjort meg så langt - så se på dette som work-in-progress:
-
Hvorfor skjedde dette – hvorfor ble resultatene dårligere enn ved Lymrit?
-
Hadde selskapet grunn til å tro at dette hadde skjedd på et mye tidligere tidspunkt uten da å ta grep – med andre ord: har eierne blitt forledet?
-
Hvorfor vil ikke selskapet kjøre Q2 og ta spørsmål fra eierne nå?
-
Hva er det de arbeider med overfor FDA som gjør at de ikke bare stanser studiet etter den siste meldingen?
Som i alle analyser er det riktig å starte med det vi vet før vi forsøker å trekke konklusjoner om hva som virker sannsynlig nå, alle forhold tatt i betraktning:
-
Det første er å isolere ned tidsperioden for når toget ikke lenger gikk på samme skinner som vi hele veien hadde forventet frem til endelig avlesning:
-
Toget var på skinnene ved forrige interim basert på uttalelsene vi da fikk. Så da må det ha skjedd noe etter den perioden. Det var som kjent i samme periode de endret rekrutteringskriteriene for å komme raskere i mål under den første delen av pandemien. De reduserte bl.a. blodplateterskelen (som er viktig fordi Betalutin senker den ytterligere ganske mye tidlig i behandlingen) og de åpnet for visse SCT-pasienter (stamcellebehandlede pax). Vi vet også at de i løpet av det neste halvåret da rekrutterte ganske mange inn, som nettopp kan ha falt i disse kategoriene og derfor var inne i «trakten» før endringene ble godkjent, slik at de hadde en ganske god antakelse om hvor mange ekstra pasienter de ville få om de endret på nettopp disse kriteriene (hvorfor skulle de ellers gjøre disse endringene midt i studien)?
-
For de som er interessert: her er en redline som viser detaljene i endringene som da ble foretatt i studien: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT01796171?A=16&B=17&C=merged#StudyPageTop
-
Vi antar da at blodplatenivået mest ville slått ut negativt på safety (som de sier er intakt etter siste interim avlesning), men at det er et åpent spørsmål om alle SCT-pasientene kan ha dratt ned effekten. Dette er for meg et særdeles viktig spørsmål å avklare – mer om det litt lengre ned.
-
Så vet vi også at de hele tiden har sagt at de har nær og tett dialog med alle studiestedene . Og det jeg spør meg selv da er: om eller når selskapet fikk signaler fra studiestedene om at rekrutteringsproblemene kunne skyldes at man hadde nye pasienter inne som ikke responderte på behandlingen? Var det «talk» (bekymringer om dårlig effekt) blant legene og i den indre kjernen i RIT-miljøet på studien på de mest rekrutterende stedene (vi vet mye av rekrutteringen skjedde i Frankrike og Storbritannia fra tidligere uttalelser)? Vi har ennå ikke fått mulighet til å stille slike spørsmål fordi de nekter å stille offentlig, til og med til planlagt Q2.
-
Men hvis vi snur på det og spør slik: anta at selskapet ikke har noe å skjule og at de har legitime grunner til å holde lokket tett på inntil videre, hva er mulige legitime motiver i så fall?
-
Jeg presiserer før jeg går videre at caset for meg er fundamentalt endret når det ikke lenger er sannsynlig at resultatene kommer ut like bra eller bedre enn Lymrit. Kursen reflekterer jo til de grader den risikoen vi nå facer. Men: selv i en slik presset situasjon må man som investor holde hodet kaldt, skille dommedagsprofetene og de oppmerksomhetssøkende bedreviterne fra investorfellesskapet og den relevante kunnskapen vi forsøker å dele, og analysere så godt som mulig. La dem bli en del av den vanlige bakgrunnsstøyen hvis de ikke kan komme med annet enn korte og svakt begrunnede påstander. Som en amerikansk høyesterettsdommer en gang sa da han ble bedt om å definere pornografi: «You know it when you see it».
-
Sagt på en annen måte: risikoen for havari er nå større enn det motsatte, men hvor stor? Omsetningen er enorm om dagen – over 45 millioner aksjer har skiftet hender på et par dager. For hver aksje solgt har det stått en kjøper, så vi har hatt tidenes utskifting av aksjonærbasen – nesten halvparten (!) av basen har kjørt gjennom markedet på tre dager (!). Så hva er det de som går inn (reflektert i at kursen ikke har falt enda lavere) legger vekt på?
La oss igjen gå tilbake til det vi vet og jobbe ut fra det :
-
Den 2. juni sa selskapet bl.a: “In order to fully protect the integrity of the study an independent evaluation of the data collected to date has been commissioned and will be analysed by an Independent Expert Panel. This information will then be used to determine the best path forward for the study […] The Board expects to report on the findings of the review of PARADIGME no later than the Q2 results to be released on 20 July 2022 and will not be commenting further until the review is complete.
-
Og så fikk den 21. juni bl.a høre dette: Overskriften og dermed hovedbudskapet var: “Nordic Nanovector to Seek Regulatory Feedback Following its Preliminary Review and Independent Data Evaluation of PARADIGME, its Phase 2b Trial with Betalutin® in R/R Follicular Lymphoma”.
-
Og så dette i samme melding: The Company intends to seek further guidance from the competent regulatory authorities, including the US Food and Drug Administration (FDA), regarding the way forward for PARADIGME . Pending regulatory feedback, the study will remain open for recruitment.
-
Following interaction with the regulatory authorities , the Company will provide an additional update, which is expected in August. The Company will not be commenting further until then».
Spiller de ballen foran seg fordi de har noe å skjule og er redde for å face eierne sine?
- Det tror jeg ikke ett eneste sekund på. Og jeg kan begrunne det: det er ikke de samme personene som har vært involvert hele veien så de siste inn (deriblant CEO) bærer ikke ansvaret for dårlige beslutninger bakover i tid. I tillegg dette: vi snakker om folk som ikke har track-record for juks og fanteri før , som har jobbet hele livet i bransjen , og som fortsatt skal gå videre og ha en karriere her etter dette også. Vet dere hva: mange lurer på om det har vært for høye lønninger og at ledelsen burde vært incentivert på en annen måte. Men – akkurat nå – så er de høymotiverte for å sette himmel og jord i bevegelse for å gjøre det beste ut av hva enn situasjonen viser seg å være i datasettet. Nå står karrierene deres på spill . For hvis de virkelig har «stukket av» i en krisesituasjon og bare ønsker å dempe fallet ved å utsette Q2, så har de plutselig gått fra å ha ikke-ansvar for gamle og dårlige beslutninger, til å få hovedansvar for de beslutningene og den kommunikasjonen de nå har med markedet.
Så hvis vi da legger til grunn som rimelig at vi ikke har å gjøre med skurker, hva er det da som kan ha gjort at de besluttet å utsette Q2 (vel vitende om at det ville bli ropt bloody-murder etter dem i gatene)?
-
Her kan jeg bare dele mine spørsmål og antakelser – dette er det ikke mulig å vite for sikkert fra utsiden. Men det kan likevel være interessant for oss å diskutere følgende scenarier:
-
Vi går tilbake til viktigheten av å isolere ned tidspunktet for når toget gikk av skinnene og så spør vi: er det rekrutteringen av alle SCT-pasientene (som de tidligere i Lymrit og før interim ikke ville ha med seg) som er årsaken til at datasettet på effekt gikk feil vei? Eller er det noe med lavere blodplatenivå som også kan slå ut på effekt og ikke bare safety som først antatt? Og: har covid spilt inn på effekt i pasientgruppene på måter som ingen kunne forutse?
-
Hvis det er tilfellet, da blir det neste analytisk riktige spørsmålet sett fra et investorståsted: hva kan selskapet i så fall utrette gjennom dialog med FDA/EMA som de nå har bekreftet at de er i gang med? Hva vil du selv forsøkt å utrette hvis du satt som styreleder eller CEO?
-
Jeg ville tenkt langt disse banene: hvis vi først havarerer så vil jeg kunne face eierne og forklare at vi virkelig forsøkte alt vi kunne for å redde caset. Og hvis du skal kunne si det til meg, da forventer jeg at de i så fall har forsøkt følgende vei fremover:
-
Drøfte med FDA/EMA om det i lys av all usikkerhet rundt covid-virkninger er grunnlag for å file for AA i R/R 3FL på data for subgrupper av pasienter som man vet ikke ble berørt av covid (de ble behandlet i forkant), eventuelt supplert med data fra Lymrit som er overførbare.
-
Her minner jeg om at FDA den 18. juni 2020 faktisk ga tazemetostat (som har sammenlignbar bivirkningsprofil) AA med, hold dere fast, 42 pasienter – innenfor en undergruppe (de med EZH2-mutering), men likevel 15% av FL-markedet. Effekt var da ORR 69% med CRR 12% og mDoR på 10.9 mnd . FDA granted accelerated approval to tazemetostat for follicular lymphoma | FDA.
-
Vel, hvis selskapet kan identifisere ut en tilsvarende subgruppe pasienter basert på safety og effekt, hvorfor skulle de ikke forsøke å gå i dialog med FDA/EMA på dette grunnlaget? Basert på tidligere resultater fra Lymrit (og trolig første interim avlesning) så burde Betalutin ha en mulig vei fremover.
-
Hvis det er dette de arbeider med, så blir det med ett mer forståelig hvorfor det er helt lokk på situasjonen og avlyst Q2 . Det ville være fullstendig ødeleggende om de så mye som antydet slik dialog med FDA/EMA før det eventuelt var en løsning i boks.
-
La oss gå videre, igjen basert på disse antakelsene, og så spørre hva du ville gjort som styreleder eller CEO hvis du klarte å lande grønt lys for AA-filing på dette grunnlaget?
-
Da må du tilbake til markedet og bygge tillit som bare f. Og da holder det ikke å si at du har gode sjanser til å få AA på en subgruppe i R/R 3FL – for nå er kursen gruset, alle er skeptiske til Betalutin, og mest av alt – nåværende og potensielle investorer – er i en ganske mørk makrosituasjon for øvrig. Så hva må du da også klare?
-
Vi vet at de var i dialog med FDA så sent som i slutten av mars om oppsettet på fase 3 studien (med mulig Archer-arm) for å forsøke å bane seg vei inn på 2FL. Og det er vel naturlig å anta at – dersom de diskuterer en tazemetostat-løsning med FDA/EMA nå, som nettopp handler om grønt lys for å file for AA – så må de nødvendigvis diskutere hvordan fase 3 studien i så fall må settes opp . For den skal jo starte med engang en AA eventuelt foreligger – så her er selskapene helt avhengig av forhåndsdialogen med FDA/EMA, for å ha alle brikkene klare i forveien.
-
Fordelen med det er at det åpner for at selskapet kan påta seg utvidede forpliktelser til å teste safety/effekt enda mer grundig og i større populasjon i fase 3, så lenge det også gis mulig bane inn for 2FL.
-
FDA/EMA sliter jo nettopp med covid-ettervirkningene på hele feltet : skal de la potensielt gode behandlingstilbud drukne etter pandemien fordi studiene har kjørt seg fast på den ene eller andre måten på grunn av dette – eller skal de heller anlegge et mer strategisk syn og si: så lenge safety er ivaretatt (det bekreftet siste avlesning) så kan vi kjøre mer omfattende test av effekt i fase 3 oppsettene, og dermed unngå å miste «en generasjon» av lovende behandlingsmuligheter. Dette er et bredere policy spørsmål som de naturligvis ikke bare møter pga Paradigme, men en rekke andre studier det siste året.
-
I så fall kan det være fullt mulig å komme tilbake til markedet (om enn med delvis nye investorer og utskiftet aksjonærbase) og bygge interesse for emisjon for å finansiere løpet videre – fra dagens kursnivå.
-
Jeg tror for min del ikke på emisjon før etter Q2 i august – for det første fordi de neppe er forpliktet til å gjøre det før på høsten selv under dagens cashburn og full rulle med Paradigme (de skal være finansiert inn i Q1/2023 og styrets handleplikt trigges som tommelfingerregel ett kvartal før tom kasse). For det andre, av den enkle grunn at styret ikke har noe å selge på det nåværende tidspunkt – de må først ha en vei fremover før de kan be om emi, på den ene eller andre måten (vi stenger sjappa og selger til høystbydende, vi har fått grønt lys fra FDA/EMA til å file på AA innenfor subgrupper og er enige om fase 3 studieoppsett som kan bane vei rett på 2FL, vi har en avtale som gir lavere royalty men much needed cash for å delfinansiere veien videre, osv). Det har ingen hensikt å kjøre emi uten å kunne svare på hvor styret vil ta butikken etter alt som har skjedd. Emi for å reise 20 mill, da eller? To uker til med drift? Neppe.
My best guess er at det er langs disse linjene samtalene nå går – men hva de lander på, i så fall, det er umulig å si. Og det gjenspeiles i kursen. Hvis de lander en slik løsning så går kursen i taket, selv med emisjonsrisiko. Hvis ikke: da må vi ta frem kalkulatoren og regne på verdien av det som blir liggende igjen – og så langt er jo kursen under bok, uten at det er til hinder for at den kan gå enda lengre ned.
Vi får vel se hva som skjer i august. Nå tar jeg sommerferie og logger av – om det ikke skjer noe veldig spennende i mellomtiden. Best of luck – biotech is a pain game, we all know it, and we all hate it.
