PCIB: mRNA er i vinden

[Snoeffelen]

Ser ut som at det er en mRNA-vaksine som kan være hovedsporet for en langsiktig behandling av Corona-viruset, CEPI, som fra før har satt i gang Inovio og Moderna Therapeutics, henvender seg nå også til et selskap vi kjenner godt i mRNA-sammenheng, og det er Curevac. Som kjent inngikk Curevac en 1,7 mrd$ avtale med Eli Lilly i 2017 på utvikling av mRNA.

Men nå er det altså mRNA som gjelder i følge CEPI.

2019-nCoV Vaccine Development Receives Up To $8.3 Million in Funds

"January 31, 2020 – A Germany / USA based biopharmaceutical company announced a collaboration with the Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) to develop a vaccine against the new coronavirus 2019-nCoV.

The 2019-nCoV outbreak began during December 2019 in Wuhan, China, and has spread to various countries around the globe.

The aim of the cooperation agreement announced by CureVac AG on January 31, 2020, is to safely advance vaccine candidates into clinical testing as quickly as possible.

The agreement will build on the existing partnership between CureVac and CEPI to develop a rapid-response vaccine platform and includes additional initial funding of up to $8.3 million from CEPI.

“CureVac’s technology and messenger RNA (mRNA) platform are especially suitable to rapidly provide a response to a viral outbreak situation like this,” said Dr. Mariola Fotin-Mleczek, Chief Technology Officer of CureVac AG, in a press release.

“Currently, we are in the process of developing a vaccine that, after successful preclinical tests, could be tested rapidly in humans in a clinical study.”

Som vi har fått opplyst fra mRNA-patentet til PCI Biotech så har altså PCIB funnet den beste måten å levere mRNA på.

Blir selvsagt bare spekulasjoner, men skulle tro at AstraZeneca nå har fått enda en god grunn til å gå for PCI og fimaNAC, og kanskje også gode argumenter for å få fortgang i prosessen nå som det fort kan haste med å få utviklet en vaksine mot Corona-viruset.

[Durable]

«Vi har funnet den optimale måten å levere MRNA».

«Vi har funnet den optimale måten å levere mRNA med PCI-teknologi».

Disse to setningene betyr noe vidt forskjellig.

Det PCIB har uttalt er det nederste utsagnet.

Det betyr IKKE at PCIB har funnet den beste/optimale måten å levere mRNA.
Det betyr ar PCIB har optimalisert den mRNA-levering som foregår ved hjelp av PCI-teknologi.
Det betyr samtidig at det KAN finnes andre måter som er bedre til å levere mRNA på. Man har dog funnet den beste PCI-metoden.

[solo]

Sjog,

Snoeffelen skrev om Coroan Vriuset i sitt innlegg foer mitt. Hvorfor klaget du ikke da?;-)) Og hvorfor blir alle innlegg som nevner corona viruset i en PCIB sammenheng slettet, mens Snoeffelen faar lov til og gjoere det samme? Pdx??

Jeg svarte bare paa hans innlegg med en nyhet som muligens ville foere til at vi ikke faar behov for hva han nevnte i sitt innlegg . Vel, det gjenstaar og se om dette aidsmedisinen gjoer jobben. Man maa ta dette med en klype salt foreloepig. Det er jo ikke sikkert det er sant.

Men Snoeffelen har selvfoelgelig rett i sitt svar til meg, At vi senere kan faa behov for en vaksine hvor vi kan hjelpe til…

Ellers, for de som maatte lure, kommer jeg ikke til og selge noen av mine aksjer foer kursen har passert kr. 1000;-)) Alt eller ingenting, det faar baere eller briste. Saa stor tro har jeg paa PCIB.

[abacus]

Forstår det slik at “The Coalition for Epidemic Preparedness Innovations” (CEPI / www.cepi.int ) på mange måter er ett av de fremste organer WHO kan samarbeide med for å styrke den internasjonale beredskapen mot kommende epidemier og pandemier.

Derfor er det særlig interessant å se hvilke trekk CEPI gjør nettopp i den situasjonen denne siste varianten av coronaviruset “byr på”. At “messenger RNA” (mRNA) ser ut til å være en foretrukket tilnærmingsmåte fra CEPI er verken overraskende eller noen ulempe i lys av PCIBs patenter og oppnådde prekliniske resultater (i samarbeid med partnere).

Som du antyder er den mobiliseringen som nå skjer, kanskje først og fremst interessant for neste pandemi. Før eller seinere kommer det én som både har høyere “smittetall” (dvs. smittsomhetsgrad), men framfor alt langt høyere dødelighet. WHO har gjentatte ganger påpekt at det må alle land være forberedt på.

Legger man til grunn det kinesiske helsemyndigheter har opplyst; det at inkubasjonsperioden kan vare inntil to uker, og at de inkuberte er smittebærere, sier det seg sjøl at antall smitta reelt sett er langt høyere enn de oppdaterte tallene vi kan lese daglig. At smittevegen er fastslått å være human-to-human gjør sjølsagt situasjonen langt mer krevende.

Videre er det rimelig å anta at oppgitte tall for antall døde er langt mer nøyaktige. Derfor tror jeg at man etter hvert vil se at dødeligheten kryper godt under to prosent - og kanskje også under én - i hvert fall i mer velstående land.

Samtidig er det foreløpig svært vanskelig å ha noen klar oppfatning om smittetallet. En rekke politiske og administrative tiltak (ferdselssperrer, “portforbud”, reiserestriksjoner mv.) påvirker åpenbart hvor raskt viruset brer seg (derimot ikke virusets iboende smittsomhet).

Skrekkscenariet vil være den dagen det bryter ut en pandemi med dødsrate som MERS eller ebola kombinert med smittetall som for meslinger (betinger en vaksinasjonsgrad rundt 94 % for flokkimmunitet).

I et slikt scenario er det framfor alt to ting som vil teller; effektiv forebyggende vaksine (både mht virkningsgrad og praktisk administrasjon) kombinert med målretta, velfungerende sosiale restriksjoner. Det siste har vesentlig betydning for å skape utvida tidsmarginer for gjennomføring av massevaksinering.

[ufo]

Kan PCIB med sin teknologi øke styrken generelt på imunsystemet slik at det er bedre i stand til å takle nær sagt enhvær situasjon?

PDT-Meeting-report-July-2014.pdf

Page 10of 15

Tumour immunology. It has been shown experimentally that the breakdown products of cells killed by PDT can act as a vaccine to stimulatean immunological reaction against the original cancer. There is evidence that PCI may markedly enhance the immunological effect

Gjelder kanskje “kun” kreft og ikke virus??

Spennende uansett.

Dersom du ikke vet hva du skal gjøre…ikke gjør noe

[Investor]

Da har jeg studert PCIBs patent på mRNA og funnet noe mildt sagt oppsiktsvekkende.

Vi har jo i det siste diskutert AstraZeneca, BioNTech og Moderna. Disse er alle store på mRNA. Det store spørsmålet er, hva bruker disse idag som leveringsmekanisme for mRNA?

Den store fellesnevneren synes å være lipid nanoparticles. Prinsippet i lipid nanoparticles ble illustrert fint her:

Disse “fettklumpene” fester seg til cellene og benytter seg også av endocytose for å komme inn i cellen, men som nevnt i PCIBs prospekt, kan likevel mRNA bli fanget i endosomer inne i cellen:

"Many companies are developing so-called lipid nanoparticles (LNPs) that
have significantly improved the delivery of larger nucleic acids such as mRNA. This represent serious competition to the fimaNAC technology, but even the best of these LNPs are still rather inefficient in endosomal escape, leaving a clear potential for further improvement by fimaNAC. "

At dette er ganske ineffektivt er vist også i denne artikkelen (Merk spesielt min utheving, den siste setningen. Merk også at artikkelen er skrevet av flere forfatter som jobber for AZ):

Lipid nanoparticles (LNPs), currently represent the most advanced platform for RNA delivery6,7,8,9,10,11,12,13, which have now advanced into human clinical trials7,14,15,16, and their mRNA delivery safety profiles have been evaluated in human and non-human primates17,18. LNP-mediated mRNA delivery has been tested in preclinical studies of Fabry disease (X-linked lysosomal storage disease) in non-human primates19 and disease models of Friedreich’s ataxia and methylmalonic acidaemia20,21, metabolic and behavioral abnormalities in a murine model of citrin deficiency22, preclinical and clinical trials of immunogenicity for protection against Zika and influenza viruses23,24. However, their limited capacity to undergo endosomal escape limits the use of LNPs as RNA delivery vehicles, as only a small fraction of RNA efficiently escapes endosomes to reach the cytoplasm of cells4. Despite the fact that, a major proportion of LNPs (95%) is endocytosed (taken up) by cells within half hour6, it is estimated that <2% of the siRNA administered via LNPs escapes the endosomes to reach the cytosol6,12. Thereafter, the fate of endocytosed LNPs for example, how and why endosomal escape of LNP-delivered RNA is only in small amounts to reach the cytoplasm, is not completely understood.

Tilbake patentet.

" However, the widespread use of mRNA for these purposes has so far been severely hindered by problems with delivering the functional mRNA into cells.
Carriers have been used to attempt to overcome this issue. Among synthetic carriers, the most common way to deliver mRNA molecules has been by the use of cationic lipids"

Og:

“The most successfully employed lipid vehicle for mRNA delivery is lipofectamine”

Nå begynner det å bli interessant.

Lipofectamine er et Thermo-Fischer produkt som har vært på markedet lenge:

Lipofectamine Reagent | Thermo Fisher Scientific - NL

Det kan se ut som om produktet er flittig benyttet av bl.a Moderna og BioNTech.

Noen eksempler:

Moderna-studie:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6157376/

BioNTech-patent:
http://www.freepatentsonline.com/y2015/0314018.html

AZ benytter muligvis også dette produktet men har nok også egenformulerte lipid nanoparticles, eks i denne publikasjonen:

https://www.nature.com/articles/s41467-019-12275-6

Så til det oppsiktsvekkende! Fra patentet (min utheving):

“The present invention provides a method of delivering mRNA in vivo which does not rely on carriers but instead uses a photochemical internalisation method allowing controlled
and timed release of the mRNA to the site of interest. It has been found that the method provides superior in vivo delivery of mRNA to target cells relative to the use of lipofectamine as the gold standard for mRNA delivery. This provides a method suitable for various therapeutic applications.”

Litt lengre ned:

"Results

It can be seen from Figure 5 that for intradermal mRNA delivery PCI with 0.003 pg TPCS2a improved mRNA translation almost 4 times over what was achieved with lipofectamine."

Og figuren:

Ikke noen fancy graf med farger, men du verden for noen data! fimaNac leverer altså mRNA 4x bedre enn dagens gullstandard! Selvsagt med den haken at det er In Vivo-data, men klart at her har PCIB en fantastisk lovende teknologi, så det er vel kun spørsmål om tid før noen lisensierer inn dette.

[sjog]

Good digging @Investor

[Bonusfrelst]

Selvsagt med den haken at det er In Vivo-data,

Hvordan er dette i mennesker for lipo vs in Vivo-data?

[Investor]

Gjenstår å se @Bonusfrelst. Nac er jo ikke i klinikk enda.

Jeg tenker på AZ og lipo fra dyr til mennesker? Store forskjeller der?

Har dessverre ikke oversikt over det.
Generelt skal man vel ha en bra effekt i dyr for å gå i mennesker, men 4x bedre levering antar jeg er langt over det man trenger for å gå i klinikk.

[Bonusfrelst]

Jeg tenker på AZ eller andre selskaper og lipo fra dyr til mennesker? Store forskjeller der? Svekkes leveringen i stor grad? Fantastiske funn btw

[Jubel]

Utrolig!

Tusen takk for glimrende fakta graving. Dette er

[Bonusfrelst]

Generelt skal man vel ha en bra effekt i dyr for å gå i mennesker, men 4x bedre levering antar jeg er langt over det man trenger for å gå i klinikk.

Har AZ eller andre selskaper brukt lipo i mennesker? Kanksje @Snoeffelen vet dette. Utrolig spennende funn nok en gang

[Investor]

Har AZ eller andre selskaper brukt lipo i mennesker?

Yepp.

Lipid nanoparticles (LNPs), currently represent the most advanced platform for RNA delivery6,7,8,9,10,11,12,13, which have now advanced into human clinical trials7,14,15,16,

[Bonusfrelst]

Så til det oppsiktsvekkende! Fra patentet

Siste spm. Kan en spekulere i at den optimale måten å levere med Nac ble funnet av PCIB etter denne patentsøknaden jf uttalelse fra CEO i en podcast i q4 2019? Der ble det uttalt noe slikt som at de har funnet den optimale metoden å levere med Nac. Altså en enda mer optimal måte/metode og enda mer effektiv med mRNA enn det som er vist i patentet vs gullstandard lipo?

[ufo]

Utrolig godt funn.

Delivery / safety er jo gjennomført i CHEM og VACC i klinisk uten problemer.
PW har jo uttalt i en podcast at virker det i en indikasjon så er det stor sansynlighet for at det virker i de andre to også.
Prosessen er jo ikke biologisk men heller fysisk/ mekanisk.

Så der er meget gode grunner til å anta at fimaNAc virker i klinisk (meneske).

kraftig derisket vil jeg si.

[solo]

Selvsagt med den haken at det er In Vivo-data,

Forstaar jeg deg riktig Investor at grafen over viser in Vivo data for baade PCI 0,003 og Lipo only mRNA? Hvis i saafall, burde det ikke vaere noen grunn til at fimaNac skulle miste forspranget sitt naar begge blir brukt i mennesker,

[Snoeffelen]

Fantastisk oppmuntrende redegjørelse for fimaNACs potensiale innenfor mRNA @Investor . Og superinteressant å se at selskaper som Moderna og BioNTech som håver inn avtaler og penger støtter seg på teknologi som er underlegent PCI.

[Jubel]

Enig @Snoeffelen . Med slik tilsynelatende overlegen teknologi innen blant annet mRNA som PCI Biotech besitter som Investor viser til, da må det være grunnlag for å kunne få en kommersiell avtale innen mRNA?

Vil det nå vurderes som stor sannsynlighet for å etablere en form for avtale (dere som kan biotek)? Blir enormt positiv etter oversikten og informasjon som ble bragt fram av Investor : Er det nå i det hele tatt mulig å feile? Egentlig dumt spørsmål. Det er alltid mulig å feile, men den sammensetning Investor kom med nu gjør en meget optimistisk og ør😅.

Hvordan en slik eventuell pengesum vil være for PCI Biotech når en ser eksisterende avtaler etablert innen mRNA💣 er interessant to say the least. Du har vist til flere avtaler innen feltet og jeg husker ikke feil når verdiene i avtalene var i milliarder?

Spekulere er interessant, men nå blir det ålreit med noe mer informasjon og mulig nærmer fakta om noen dager ved Q4.

[idioten]

Etter å lest patentet forstår jeg det slik at det før ikke var noe særlig resultat pga sideeffekter ved adjuvantene som ble brukt.

Nå bruker de mindre enn en promille av tidligere pci bruk. Nåe beregner de når skal lyse og det kan gjøres mange timer etterpå mrna er satt inn i kroppen. Dermed unngår de sideeffektene til adjuvantene og kan målrette leveringen til de cellene de ønsker.

Fint om noen med peiling kan korrigere/utfylle.

[Bonusfrelst]

Du har vist til flere avtaler innen feltet og jeg husker ikke feil når verdiene i avtalene var i milliarder?

Fra @Snoeffelen

mRNA deals i biotech siste 5-6 år
Lager ikke linker til denne posten da det blir rotete og langt, samt er enkelt å søke opp for å verifisere.

Mars 2013 AstraZeneca med Moderna Therpeutics; 240mill$ i up front og 180mill$ dollar i tekniske milepæler, dvs utbetalinger før godkjennelser og salg. AZ skulle sette i gang klinisk utvikling på inntil 40 targets, mao på samme sted som PCIB trolig nå er; planlegge og sette i gang klinisk utviklingsprogrammer.

August 2016 Astra Zeneca betaler 140mill$ til Moderna Therapeutics i en kapitalutvidelse når Moderna starter sitt første klinisks studie i samarbeidet på mRNA med AZ.

Juni 2016, Merck betaler 200mill$ til Moderna Theraputics for at de skal utvikle kreft vaksine basert på mRNA. Den gang i preklinisk, nå i fase 1. Mao sannsynligvis identisk med der PCIB pt er i sitt AZ-samarbeid.

Oktober 2017, Eli Lilly betaler 50mill$ + tar en 53mill$ kapitalutvidelse, samt 1,7mrd$ i milepæler. Preklinisk.

Sep 2016 Genentech betaler BioNTech 310mill€ i up front og near time milestones for utvikling av mRNA vaksiner preklinisk/tidlig klinisk.

Aug 2018 Pfizer betaler BionTech 120mill$ i up front og 305mill$ miletsones for utvikling av mRNA influensavaksine. Prosjektet er per November 2019 i preklinisk.

2015 Sanofi betaler 60mill$ BioNTech i up front for utvikling av inntil 5 indikasjoner, med mulige milepæler på inntil 300mill$ for hver eneste av de 5 indikasjonen

Januar 2019 Sanofi betaler 80mill€ til Biontech for utvikling av mRNA vaksine

Juni 2018 Sanofi betaler Translate Bio 45mill$ i up front med 805mill$ i milepæler for utvikling av mRNA-vaksine.

November 2019 Roche betaler Dicterna 200mill$ i up front og med milepæler på 1,47mrd$ for RNA-produkt i fase 1.

Kort oppsummert; Big Pharma betaler i størrelsesorden 1 til 2 mrd i upfront, med avtaleverdier på godt over 10 mrd. Til sammenligning ble Algeta solgt til Bayer for 3,5 ganger opprinnelig avtaleverdi.

Det er også viktig å bite seg merke i at de fleste er i pre-klinisk stadium og den som var lengst var ikke en gang ferdig med fase 1. Mao PCIB sitt samarbeid ligger trolig ikke noe kortere i løypa enn noen av disse avtalene.

Sist men kanskje viktigst, PCIB løser trolig hovedutfordringen med delivery for å realisere potensialet i mRNA. Så hvorfor skulle en avtale med AZ være mindre enn ovenstående eksempler, om noe burde den bli bedre!