Etter å lest patentet forstår jeg det slik at det før ikke var noe særlig resultat pga sideeffekter ved adjuvantene som ble brukt.
Nå bruker de mindre enn en promille av tidligere pci bruk. Nåe beregner de når skal lyse og det kan gjøres mange timer etterpå mrna er satt inn i kroppen. Dermed unngår de sideeffektene til adjuvantene og kan målrette leveringen til de cellene de ønsker.
Fint om noen med peiling kan korrigere/utfylle.
Fra @Snoeffelen
mRNA deals i biotech siste 5-6 år
Lager ikke linker til denne posten da det blir rotete og langt, samt er enkelt å søke opp for å verifisere.
Mars 2013 AstraZeneca med Moderna Therpeutics; 240mill$ i up front og 180mill$ dollar i tekniske milepæler, dvs utbetalinger før godkjennelser og salg. AZ skulle sette i gang klinisk utvikling på inntil 40 targets, mao på samme sted som PCIB trolig nå er; planlegge og sette i gang klinisk utviklingsprogrammer.
August 2016 Astra Zeneca betaler 140mill$ til Moderna Therapeutics i en kapitalutvidelse når Moderna starter sitt første klinisks studie i samarbeidet på mRNA med AZ.
Juni 2016, Merck betaler 200mill$ til Moderna Theraputics for at de skal utvikle kreft vaksine basert på mRNA. Den gang i preklinisk, nå i fase 1. Mao sannsynligvis identisk med der PCIB pt er i sitt AZ-samarbeid.
Oktober 2017, Eli Lilly betaler 50mill$ + tar en 53mill$ kapitalutvidelse, samt 1,7mrd$ i milepæler. Preklinisk.
Sep 2016 Genentech betaler BioNTech 310mill€ i up front og near time milestones for utvikling av mRNA vaksiner preklinisk/tidlig klinisk.
Aug 2018 Pfizer betaler BionTech 120mill$ i up front og 305mill$ miletsones for utvikling av mRNA influensavaksine. Prosjektet er per November 2019 i preklinisk.
2015 Sanofi betaler 60mill$ BioNTech i up front for utvikling av inntil 5 indikasjoner, med mulige milepæler på inntil 300mill$ for hver eneste av de 5 indikasjonen
Januar 2019 Sanofi betaler 80mill€ til Biontech for utvikling av mRNA vaksine
Juni 2018 Sanofi betaler Translate Bio 45mill$ i up front med 805mill$ i milepæler for utvikling av mRNA-vaksine.
November 2019 Roche betaler Dicterna 200mill$ i up front og med milepæler på 1,47mrd$ for RNA-produkt i fase 1.
Kort oppsummert; Big Pharma betaler i størrelsesorden 1 til 2 mrd i upfront, med avtaleverdier på godt over 10 mrd. Til sammenligning ble Algeta solgt til Bayer for 3,5 ganger opprinnelig avtaleverdi.
Det er også viktig å bite seg merke i at de fleste er i pre-klinisk stadium og den som var lengst var ikke en gang ferdig med fase 1. Mao PCIB sitt samarbeid ligger trolig ikke noe kortere i løypa enn noen av disse avtalene.
Sist men kanskje viktigst, PCIB løser trolig hovedutfordringen med delivery for å realisere potensialet i mRNA. Så hvorfor skulle en avtale med AZ være mindre enn ovenstående eksempler, om noe burde den bli bedre!
Ja, men show me the money📈
Jeg mener inntrykket man sitter igjen med av lipider som “en konkurrent” blir feil.
Grafen som viser at naked delivery med PCI er fire ganger mer effektiv enn levering med et liposom, viser IKKE at naked delivery er mer effektivt enn levering med et liposom, det viser at levering med PCI er mer effektivt enn levering uten. Hadde man brukt liposom i det samme forsøket med PCI, så hadde man fått enda bedre resultat. Det oppsiktsvekkende ligger i at man klarer å oppnå bedre resultater PÅ TROSS av at man ikke bruker et liposom.
Og hvorfor er det da et poeng å ikke bruke liposomer også sammen med PCI? Jo fordi liposomer og polymerer (altså carriers), har til dels kraftige bivirkninger, som naked delivery ikke har. Og som vi vet, så betyr mindre bivirkninger mulighet for høyere doser og enda mer effekt. Når disse andre aktørene designer carriers, så er det rundt en sentral problemstilling om å balansere leveringseffekt og bivirkninger, og med naked delivery slipper man altså denne problemstillingen. Det er her kruttet ligger!
Synes ikke den presiseringen ødelegger stemningen, snarere tvert om 
Moderna og AstraZeneca sin mRNA-medisin AZD8601 blir nå som en av få levert naked, uten en carrier. Dette har man sannsynligvis valgt for å unngå bivirkninger som er veldig lite kompatible med medisinens mål om å lokalt regenerere det vaskulære systemet, pluss at man kan gjøre det med denne fordi den blir injisert i muskler eller i huden (kontra i blodårer, hvor mRNA lever et mye farligere liv).
Tenk hvilken økning i effekt man kan komme til å se (eller HAR sett da, tror jeg 
) med nettopp denne mRNA-medisinen og PCI!
Har man noe data på dette? Så kan det sammenlignes med data fra innsendt patent søknad til PCIB naked?
Begge de prekliniske forsøkene med AZD8601 ligger som åpne artikler (la dem ut i fundamentaltråden rundt juletider). Men man kan ikke sammenligne data fra disse på noen måte med rene eksperimenter for å måle levering av mRNA.
Baser på 4× effekt uten carrier, hvor mye bedre effekt TROR du PCIB har head to head ved levering av naked mRNA? Hvis du skal gjøre en kvalifisert gjetning? 10×,20×, 50×?
Intressant föreläsning om en siRNA carrier som har en liknande funktion som fimaNac.
En ljuskänslig del av carriern som vid belysning möjliggör endosomal escape, precis som i fimaNac.
Istället för att göra så att endosomembranet läcker/spricker så ändras i det här fallet laddningen på molekylen från positiv till negativ när den delar sig efter belysning vilket underlättar passagen ut genom membranet i endosomen, detta för att få ut siRNA i cytosolen där den kan upp eller nedregulera proteinsyntesen kopplad till den specifika siRNA molekylen.
De går inte in i detalj på hur mycket som klarar att läcka ut, rent spontant tror jag att PCIB:s metod borde leda till högre endosomal release/escape då hela membranet i endosomen spricker vilket borde göra att största delen av RNA:t läcker ut.
I fallet ovan så “smiter” negativt laddade molekyler ut bättre genom membranet i endosomerna jämfört med positivt laddade, men jag är tveksam till att andelen är lika hög som hos PCIB.
Tidslinje ca 13:00 och framåt.
23:30 visar de att de inte fick bra gene-knock down i humana fibroblaster med enbart sin metod, när de provade med lipofectamine fick de mycket bättre resultat men hög toxicitet.
Genom att tillsätta 10% lipofectamine i kombination med belysning fick de en bra blandning med hög knock-down på önskad protein utan samma höga toxicitet som enbart ipofectamine.
24:00- Genom att slå ner vissa gener i fibroblasterna som reparerar hjärtmuskeln med bindväv istället för hjärtmuskelceller= ärrvävnad --> försämrad kapacitet på hjärtat, efter en hjärtinfarkt så är tanken att man skall styra vad som ska ersätta skadad muskelvävnad som skadats vid syrebristen i hjärtmuskulaturen som uppstår vid en infarkt.
Man visar också vinsten av att kunna styra detta med ljus, man kan se hur aktiva generna är för att veta när det är dags för en ny dos för att få optimal effekt under den första veckan efter en infarkt som är den mest kritiska.
AZ har som tidigare nämnts studie igång på att försöka uppregulera VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), en kombination att slå ner generna som försöker laga skadan med bindväv samt uppregulera VEGF borde vara alla cardiologers dröm.
Ni får gärna komma med åsikter i frågan.
Har inte hunnit kolla upp eventuella artiklar som behandlar metoden.
En av disse 54 artiklene kanskje?
https://www.researchgate.net/profile/Millicent_Sullivan
Den ‘vascular repair’ hun snakker om er forøvrig noe annet enn VEGF stimulerende AZD8601. Ingen koblinger mellom denne dama og Moderna eller AZ.
Og som en konkurrent til PCI tror jeg ikke vi skal være så redde. Om effekten av lys på endosomal escape, så sier hun noe sånt som at de har sett en effekt (og da snakker hun om in vitro), men at de skjønner ikke helt hvorfor eller hvordan…
Men veldig interessant video, og hun er fantastisk flink til å formidle!
Apropos, Millicent O. Sullivan i videoen over. I en artikkel som Annette Bak sin kollega også siterer fra, så skriver hun “Growth factors (GFs) play vital roles in wound repair. Many GF therapies have reached clinical trials, but success has been hindered by safety concerns and a lack of efficacy.” Dette er et felt som har blitt forsket på lenge, men hvor man ennå ikkke har knukket koden. Selv om hun åpenbart er en fremragende forsker, så holder jeg en knapp på at det er Moderna, AstraZeneca og PCIB som knekker koden, og ikke University of Delaware. For det er nettopp “safety concerns” og “lack of efficacy” som naked delivery med PCI løser!
Sirna er veldig små og har begrenset bruksområde, trur eg.
AstraZeneca har som nevnt tidligere kvartalspresentasjon om et par dager (førstkommende fredag).
Vil det være mulig å få noe informasjon vedrørende (PCI Biotech og )mRNA? Mest sannsynlig i så fall noe under strategi og ny teknologi oppsummering / session?
Har AZ tidligere under kvartalspresentasjon kommentert om sitt samarbeid med Moderna?
Lite sannsynlig at eventuell avtale blir signert på denne dag?
I would say its extremely unlikely you hear anything about PCI at the AZ quarterly pres. You have to remember AZ is an absolute giant and lets be honest, this project with PCI although very exciting for us, has to be put into perspective with regards a quarterly earnings presentation of a BP company.
But they have earlier commented on their cooperation with Moderna and mRNA? If that is the case it could be PCI Biotech in disguise?
In my view Even the big pharma now has put great focus on delivery technology mRNA. If AZ get into detail about pipeline and technology for sure it COULD be valuable information regarding the field mRNA.
I will follow AZ presentation on friday anyway. Valuable info and lecture about big pharma and their thoughts.
Lets hope…but lets not get our hopes up too high.
Lite trolig at det skulle lekke noe ut av pågående forhandlinger mellom AZ og PCIB.
Det må vi ha forståelse for.
Nå vet vi jo at forhandlingene innen fimaNAc er bassert på en preklinisk delivery som er enestående og ny for markedet slik at det er nærliggende å anta at AZ VIRKELIG VIL HA KLOA I fimaNAc og som vi alle vet…kvalitet koster jo veit du. 
AZ kan vel finne på å kjøpe Pcib i morgen, og presentere strategien med kjøpet på fredag.